基于本体的罕见病公共数据模型，协调国际注册、FHIR和表型包

　　

基于本体的罕见病通用数据模型：整合国际注册、FHIR 与 Phenopackets 的关键进展

柏林健康研究所（Berlin Institute of Health at Charité – Universit?tsmedizin Berlin）等多机构的研究人员，由 Adam S. L. Graefe 等人牵头，在《Scientific Data》期刊发表了名为 “An ontology-based rare disease common data model harmonising international registries, FHIR, and Phenopackets” 的论文。该研究成果意义重大，为罕见病数据管理提供了创新思路，推动了国际罕见病研究的标准化和协同发展，有望改善罕见病患者的诊疗现状。

一、研究背景

罕见病虽单个发病率低，但全球患病人数超 2.6 亿，约占总人口的 4% ，在欧洲影响超 1700 万人。70% 以上的罕见病被认为有遗传病因，但由于非罕见病专科医疗人员对其认知不足、常规医疗中罕见病系统性代表性不足，以及临床表现易与常见疾病混淆等问题，罕见病诊断困难，常导致误诊和诊断延迟。这不仅阻碍了合适治疗方案的应用和新疗法的研究，还对患者及其家庭造成不良心理影响。

在医疗数据方面，数据互操作性至关重要。然而，医疗设施中数据常以非结构化格式记录，缺乏标准本体、格式和编码系统，导致数据无法互操作，难以用于精确研究。对于本身数据稀缺的罕见病研究而言，标准化、可互操作的医疗记录更为关键。但常用的《国际疾病分类第十版》（ICD - 10）大多未列出罕见病，给电子病历中罕见病的识别带来困难。因此，开发一个统一的罕见病通用数据模型（RD - CDM）迫在眉睫，它有助于统一和简化数据收集与实施，提升研究效率，促进数据的高质量管理和分析。

二、研究材料与方法

（一）研究材料

研究以欧洲罕见病注册基础设施通用数据集（ERDRI - CDS）为基础，参考法国罕见病最小数据集（F - MDS - RD）等其他模型，同时结合 HL7 快速医疗互操作性资源（FHIR）基础资源 v4.0.1、全球基因组学与健康联盟表型数据包模式（GA4GH Phenopacket Schema）v2.0 等数据标准。

（二）技术路线

1. 评估与映射：全面评估以往的罕见病数据模型，将相关元素映射到 FHIR 基础资源和 Phenopacket Schema 元素，确保新模型与现有标准兼容。对于无法映射的元素，遵循规则予以排除。
2. 临床评估：与临床专家合作，评估元素的医学相关性，平衡模型的范围和数据粒度，确保模型既满足专科研究的详细需求，又具备简单易用的特点。
3. 本体编码：采用基于本体的方法，使用 LOINC、NCIT、HPO 和 SNOMED CT 等编码系统对数据元素和值集进行编码，建立不同数据标准间的共同语义基础，增强数据的语义互操作性。
4. 实施与验证：在 REDCap 中实施多个原型版本，收集德国四所大学医院的真实患者数据，通过手动和半自动方式从患者记录或现有表格数据库中获取数据。利用公共 ART - DECOR 项目和开源 GitHub 存储库进行开发，并编写详细文档，以支持模型的可持续发展和广泛应用。
5. 评估分类：从医学数据粒度、医学推理与临床相关性、互操作性与协调三个方面对模型进行评估，通过对各层协调情况的分析，全面评估模型的性能和适用性。

三、研究结果

（一）RD - CDM 模型概述

RD - CDM v2.0.0 包含 78 个数据元素，在 ERDRI - CDS 的基础上扩展了 62 个元素。对 ERDRI - CDS 的部分章节进行了重命名和细分，如将 “Diagnosis” 部分细分为 “Genetic Findings”“Phenotypic Findings”“Measurements” 和 “Family History” 四个子部分。每个数据元素都有明确的编码、术语绑定、数据类型和详细描述，定义了 JSON 模式，确保结构和机器可读性。相关的 JSON 模式和文件可在 GitHub 存储库及文档中获取。

（二）评估结果

1. 医学数据粒度：通过对模型各部分数据元素的分析，发现新增元素提升了数据的精确性和临床实用性。例如，添加 “Date of Admission” 有助于登记处提交数据和确定时间背景；区分 “Karyotypic Sex”“Gender” 和 “Sex at Birth” 可减少数据录入错误，对特定疾病研究具有重要意义；纳入 “Cause of Death”“Age Category” 和 “Length of Gestation at Birth” 等元素，为理解罕见病和相关研究提供了更多信息。同时，对 “Care Pathway”“Disease” 等部分的扩展，能更全面地展示患者的诊疗过程和疾病信息。
2. 医学推理与临床相关性：在临床环境中实施模型时，发现将临床和遗传发现转化为数据元素的过程存在不确定性，这与具体用例的实施、目标和临床背景差异有关。模型的有限范围既是优势也是局限，虽便于实施和自动化数据捕获，但无法涵盖所有与罕见病相关的医学数据元素，限制了当前的医学推理能力。不过，模型与国际标准的对齐增加了精确临床数据的可用性，一定程度上抵消了部分偏差。
3. 互操作性与协调：对数据元素与国际数据标准的协调情况进行分析，结果显示，78 个数据元素中，75 个（96%）与 HL7 FHIR 资源或 GA4GH Phenopacket Schema 对齐；在标签方面，67% 的数据元素标签源自 HL7 FHIR 或 GA4GH Phenopackets，14% 源自 ERDRI - CDS，19% 为自定义标签；术语绑定层中，68% 的数据元素绑定到 LOINC、SNOMED CT、HPO 或 NCIT 代码，6% 使用自定义代码；数据类型层中，86% 的数据元素数据类型与 HL7 FHIR 或 GA4GH Phenopacket Schema 直接或间接匹配；39 个值集中，38% 直接源自 HL7 FHIR 资源或 GA4GH Phenopacket Schema，58% 的扩展或编码值集使用 SNOMED CT、LOINC 或 HPO 编码；在值集选择层，59% 的值集选择使用 SNOMED、LOINC 或 HPO 代码编码。这些结果表明，模型在互操作性方面取得了一定进展，但仍存在部分元素和值集需要进一步协调和扩展的问题。

四、研究结论与讨论

（一）研究结论

本研究开发的 RD - CDM 通过整合 ERDRI - CDS、FHIR 和 Phenopacket Schema，利用本体和术语，提升了罕见病数据捕获的质量和精度。经评估，模型在医学数据粒度、医学推理与临床相关性、互操作性与协调方面展现出一定优势，但也存在不足，如部分数据元素的转换不明确、模型范围有限、部分元素和值集与标准的协调有待完善等。

（二）讨论

1. 模型优势：RD - CDM 为罕见病数据管理提供了统一框架，有助于实现临床、研究和登记处的数据无缝捕获，推动 Phenopacket Schema 在欧洲参考网络中的更广泛应用，缩小常规医疗与专业罕见病数据之间的差距。基于本体的方法增强了数据的语义一致性和可分析性，模块化的 GitHub 存储库和文档支持模型的灵活更新、扩展和错误修复，使其能适应不断变化的标准和用例需求。
2. 面临挑战：尽管模型在数据元素对齐和术语绑定等方面取得了较高的比例，但仍存在一些挑战。例如，SNOMED CT 在全球并非普遍使用，部分元素需要自定义编码，这给语义互操作性带来困难；疾病特异性扩展可能需要对现有代码系统进行进一步更新；模型目前缺乏实施指南和明确的基数定义，不同系统和站点的实施差异可能限制其互操作性。
3. 未来展望：未来研究可围绕 FHIR 国际患者摘要和基因组报告等进行开发，探索在开源系统中基于互操作性的框架应用，如 REDCap 中的自动化数据捕获、验证和导出机制。还可利用大语言模型（LLMs）提高数据的互操作性。进一步的验证和实施工作将集中在增强推荐基数在国际医疗信息系统和疾病特异性用例中的应用，以完善模型，提高其在全球范围内的实用性和影响力。

本研究成果为国际罕见病研究提供了有价值的参考，其开发的 RD - CDM 有望成为构建符合互操作性要求的国家特定 RD - CDM 的基础，促进罕见病数据在不同队列和国家间的重用，推动罕见病诊疗和研究的发展，具有重要的理论和实践意义。