健康的生活方式可降低妊娠期高血压遗传易感性妇女患心血管疾病的风险

在这里，作者表明妊娠期高血压疾病的遗传风险会增加心血管风险，并且目前的证据表明，保持健康的生活方式和理想的代谢状态可以显著降低这种风险。

　　

生活方式与遗传风险：女性心血管疾病预防的新视角

近期，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生物统计学、流行病学和信息学系等多个单位的研究人员，在Nature Communications期刊上发表了题为 “Healthy lifestyle reduces cardiovascular risk in women with genetic predisposition to hypertensive disorders of pregnancy” 的论文。这一研究聚焦女性健康领域，揭示了高血压疾病遗传风险、生活方式和代谢综合征与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）之间的长期关联，为女性心血管疾病的预防和干预提供了关键依据，对改善女性健康具有重要意义。

研究背景

妊娠期高血压疾病（HDP）严重威胁母婴健康，不仅引发孕期并发症，还会增加女性日后患心血管疾病的风险。大量研究表明，经历过 HDP 的女性患高血压、缺血性心脏病、中风及全因死亡率更高，患心血管疾病的风险翻倍。美国心脏协会已将 HDP 列为女性特有的 ASCVD 重要风险因素。然而，HDP 与 ASCVD 之间的具体关联机制尚不明确，可能与高血压、糖尿病和肥胖等共同风险因素有关。

随着基因研究的深入，全基因组关联研究（GWAS）发现了与 HDP 相关的遗传变异，基于这些变异开发的多基因风险评分（PRS）可预测 HDP 风险。研究表明，遗传易感性是 HDP 后 ASCVD 发展的潜在因素，即便未出现 HDP 症状，具有遗传易感性的个体患 ASCVD 的可能性也更高。不过，除遗传因素外，生活方式和代谢健康等可改变的风险因素在降低心血管风险方面的作用逐渐受到关注。既往研究显示，代谢综合征（MetS）和生活方式等临床因素在中年人群风险降低中有效，但这些因素对普通人群和高风险人群的益处是否相同尚不明确，评估遗传风险与可改变因素之间的关联对制定预防措施至关重要。

研究材料与方法

研究对象

本研究使用了英国生物银行（UKBB）和宾夕法尼亚大学医学院生物样本库（PMBB）的相关数据。UKBB 研究从 2006 - 2010 年在英国 22 个中心招募了 50 多万成年人，本研究纳入了其中至少有一次活产且有可用遗传数据的欧洲裔女性。PMBB 研究从门诊非选择性招募参与者，本研究纳入了其中的 2001 名经产妇，包括 982 名欧洲裔和 1019 名非裔美国女性。

变量定义

HDP 在 UKBB 和 PMBB 研究中分别依据自我报告或相应 ICD 代码确定。生活方式行为根据美国心脏协会标准，从吸烟状况、肥胖、身体活动和饮食习惯四个方面进行评估，分为不利（0 - 1 个健康生活方式因素）、中等（2 个健康生活方式因素）和有利（≥3 个健康生活方式因素）三组。代谢健康状况依据国际糖尿病联盟共识报告的 MetS 五个组成部分确定，分为理想（0 - 1 个 MetS 因素）、中等（2 - 3 个 MetS 因素）和不良（≥4 个 MetS 因素）三组。

基因数据处理

对 UKBB 样本（2018 年 3 月版本）使用 Affymetrix UK BiLEVE Axiom 阵列或 Affymetrix UKBB Axiom 阵列进行基因分型和质量控制，对 PMBB 数据使用 GSA 基因分型阵列进行处理。HDP - PRS 通过 FinnGen 联盟（Data Freeze R8v4）的大规模 HDP GWAS 汇总统计数据，运用贝叶斯多基因预测方法 PRS - CS 计算得出。

统计分析

采用多元逻辑回归模型评估 HDP - PRS 与 HDP 的关联，使用多元 Cox 回归分析研究 HDP - PRS 与新发心血管结局的关系，并进行联合关联分析和敏感性分析。在 PMBB 队列的复制分析中，运用卡方检验和 Cox 回归分析研究不同遗传风险组中保持有利生活方式的影响。所有统计检验均为双侧，以 P < 0.05 为有统计学意义，使用 R 统计软件（4.1.0 版）和 PLINK 1.90 版进行分析。

研究结果

人群特征

UKBB 队列中纳入 164,500 名欧洲裔经产妇，平均年龄 57.2 岁。HDP 遗传风险较高的女性 BMI、血压更高，当前吸烟比例和药物使用率也更高。PMBB 队列纳入 2001 名经产妇，平均年龄 32.7 岁。

PRS 与 HDP 的关联及验证

在 UKBB 队列中，HDP - PRS 与 HDP 显著相关，PRS 每增加 1 个标准差，HDP 风险增加（优势比 OR = 1.23，95% 置信区间 CI：1.18 - 1.28，P < 2.20E - 16）。在完全调整模型中，极高 PRS 个体患 HDP 的风险是低 PRS 个体的 2.24 倍（95% CI：1.61 - 3.12，P = 1.65E - 06）。PMBB 队列的分析结果与之相似，PRS 与 HDP 显著相关（OR = 1.17，95% CI：1.06 - 1.30，P = 0.002），高 PRS 组 HDP 风险增加（趋势 P = 8.92E - 04）。

HDP - PRS 与 ASCVD 及其亚型的关联

UKBB 队列随访期间，7598 名（4.6%）参与者被诊断为 ASCVD。多变量 Cox 回归模型显示，HDP - PRS 与 ASCVD 显著相关（风险比 HR = 1.09，95% CI：1.07 - 1.12，P = 3.01E - 14）。在完全调整模型中，极高 PRS 个体患 ASCVD 的风险是低 PRS 个体的 1.47 倍（95% CI：1.18 - 1.83，P = 5.82E - 04）。HDP - PRS 还与多种 ASCVD 亚型显著相关，如冠心病、心肌梗死、外周动脉疾病和缺血性中风等。

生活方式和 MetS 状态与 ASCVD 的关联

完全调整分析表明，不利生活方式和不良 MetS 状态均与 ASCVD 风险增加相关。不利生活方式组 ASCVD 风险高于有利生活方式组（HR = 1.71，95% CI：1.59 - 1.84，P < 2.20E - 16）；不良 MetS 状态组 ASCVD 风险高于理想 MetS 状态组（HR = 1.40，95% CI：1.30 - 1.50，P < 2.20E - 16）。

HDP - PRS、生活方式和 MetS 状态与 ASCVD 的联合关联

通过对生活方式和 MetS 因素按 PRS 类别分层分析发现，HDP - PRS 升高、MetS 成分增多和不利生活方式共同增加了 ASCVD 发病风险。低 PRS 且生活方式有利的个体 ASCVD 风险最低（HR = 0.36，95% CI：0.32 - 0.41，P < 2.20E - 16）；低 PRS 且 MetS 状态理想的个体风险次之（HR = 0.46，95% CI：0.40 - 0.54，P < 2.20E - 16）。在不同血糖和血压水平的女性中，低遗传风险且生活方式有利的组合均能降低 ASCVD 风险。综合来看，保持有利生活方式可使 ASCVD 风险降低 58%，在高遗传风险组（前 20%）和低遗传风险组（后 20%）中，结合代谢健康和有利生活方式分别使 ASCVD 风险降低 64.6%（HR = 0.354，95% CI：0.288 - 0.434，P < 2.20E - 16）和 65.4%（HR = 0.346，95% CI：0.269 - 0.445，P < 2.20E - 16）。

PMBB 队列中高血压发病的复制分析

由于 PMBB 队列中 ASCVD 病例数不足，本研究聚焦高血压发病情况。随访期间，476 名（23.8%）参与者被诊断为高血压。多变量 Cox 回归模型显示，HDP - PRS 与高血压发病显著相关（HR = 1.12，95% CI：1.01 - 1.23，P = 0.0283）。保持有利生活方式可显著降低高血压发病风险，在高遗传风险组（前 20%）和低遗传风险组（后 20%）中均有明显作用（趋势 P 分别为 7.60E - 04 和 1.03E - 05）。

研究结论与讨论

本研究表明，HDP - PRS 与 ASCVD 发病风险增加显著相关，即便女性具有较高的 HDP 遗传风险，保持有利生活方式或理想 MetS 状态也能显著降低 ASCVD 风险。在 PMBB 队列的复制分析中，高 PRS 与高血压发病可能性增加相关，不良生活方式会加剧这一风险，而有利生活方式可减轻风险。

对于中年女性，HDP 遗传风险是 ASCVD 的重要预测因素，考虑遗传因素对产后女性心血管健康分层意义重大。高 HDP - PRS 与 ASCVD 之间可能存在多种潜在机制，如遗传易感性使个体更易患 ASCVD、HDP 导致的母体血管内皮损伤增加 ASCVD 易感性以及共享风险因素的作用等。

本研究强调了可改变因素在降低 ASCVD 风险中的关键作用。保持健康生活方式，如合理饮食、适度运动和戒烟等，以及维持理想的代谢状态，对降低 ASCVD 风险至关重要，尤其对高遗传风险女性效果显著。高遗传风险女性通过健康生活方式和理想 MetS 状态，ASCVD 风险可降低 40%；而低遗传风险女性若生活方式不良且代谢健康不佳，ASCVD 风险会增加约 3 倍。

综合考虑遗传风险、生活方式选择和 MetS 状态，能更好地预测 ASCVD 发病风险。即便低遗传风险女性也能从健康生活方式中获益，大幅降低 ASCVD 风险。这一结果凸显了在公共卫生行动和个人健康管理中，积极进行生活方式改变的重要性，无论是高遗传风险还是低遗传风险人群，都应重视生活方式的调整，以预防 ASCVD 的发生。

然而，本研究存在一定局限性。研究对象主要为欧洲裔和非裔美国人群，无法代表其他种族人群的情况；PMBB 队列随访时间较短，ASCVD 病例数少，样本量相对较小，限制了对该队列中 ASCVD 风险的评估。未来需要在亚洲及其他种族人群中开展更多类似研究，以进一步验证研究结果的普遍性。此外，本研究未区分 HDP 的具体类型，后续研究应关注不同类型 HDP 与 ASCVD 风险的关联，同时可考虑纳入其他 PRS，如血压或 ASCVD 的 PRS，以更精准地预测 ASCVD 风险。

尽管存在不足，本研究首次利用大规模前瞻性队列评估了生活方式和 MetS 在预防高 HDP 遗传风险女性 ASCVD 中的重要性，为女性心血管疾病的预防提供了重要参考。研究结果表明，生活方式的改变对心血管疾病具有广泛的预防作用，无论遗传风险高低，女性都应积极采取健康的生活方式，降低心血管疾病的发病风险，改善自身健康状况。