铁催化的立体选择性NH转移使亚砜的动态动力学分解成为可能

对映体选择性NH转移允许简明组装无保护的对映体富集胺仍然是一个挑战。在这里，作者报道了一种铁催化的亚砜立体选择性氨酰亚胺化反应，该反应与亚砜的光催化外消旋相结合，为直接和不对称合成NH-亚砜亚胺提供了一种动态动力学分解策略。

　　

铁催化立体选择性 NH 转移实现亚砜的动态动力学拆分研究解读

南开大学元素有机化学国家重点实验室、新有机物质前沿科学中心的研究人员 Fang-Xu Fan、Hui Xu 等人在Nature Communications期刊上发表了题为 “Iron-catalysed stereoselective NH transfer enables dynamic kinetic resolution of sulfoxides” 的论文。该研究成果为手性 NH - 亚磺酰亚胺的合成提供了新的催化范式，避免了保护基操作和手性底物的使用，对推动不对称 NH 转移反应的发展具有重要意义。

一、研究背景

含氮结构广泛存在于药物和生物活性分子中，过渡金属催化的不对称氮宾转移是制备对映体富集胺及其衍生物的可靠策略，但不对称 NH 转移直接制备未保护的对映体纯胺却极具挑战性。与过渡金属催化的 NR 转移相比，NH 转移反应缺乏调控氮原子上保护基的空间和电子性质这一重要手段，且其反应机制可能与 NR 转移反应不同。目前，不对称 NH 转移的研究进展主要集中在通过血红素蛋白的定向进化进行酶催化，但利用小分子铁催化剂实现不对称 NH 转移仍是一项艰巨的任务。

NH - 亚磺酰亚胺因在质子溶剂中溶解性增强、代谢稳定性更好等独特性质，在药物发现领域备受关注，其构型稳定性和氮原子与过渡金属、氢原子的键合能力也使其在催化剂等领域具有潜在应用价值。尽管已有多种合成对映体富集 NH - 亚磺酰亚胺的方法，但这些方法普遍存在使用手性底物导致对映体纯度下降风险、需要进行 N - 保护基操作以及底物转化不完全等缺点。

二、研究材料与方法

研究人员以（甲基亚磺酰基）苯为底物，以邻新戊酰基羟胺三氟甲磺酸酯为胺化试剂，对不同的铁催化剂、手性配体、溶剂、反应温度和底物浓度进行了广泛考察。在优化反应条件时，采用 1H NMR 分析反应产率，以二溴甲烷为内标；使用 HPLC 在手性相上测定对映体过量值（ee）。

为实现亚砜的动态动力学拆分（DKR），研究人员引入光氧化还原催化剂，并使用蓝色 LED 照射。通过筛选，确定 2,4,6 - 三苯基吡喃四氟硼酸盐为手性亚砜外消旋化的最佳光催化剂。

此外，研究人员还进行了对照实验，通过省略标准反应条件中的不同反应组分，探究各组分在反应中的作用。同时，利用计算研究确定反应活性中间体的身份、N-S 键形成的细节以及立体选择性控制的起源，计算采用密度泛函理论（DFT）方法，对反应过程中的中间体和过渡态进行能量和结构分析。

三、关键技术路线

研究人员设想通过开发一种从外消旋亚砜合成对映体富集 NH - 亚磺酰亚胺的动态动力学拆分策略，即实现亚砜的立体选择性 NH 转移和手性亚砜的快速外消旋化，来克服现有方法的不足。在实验过程中，铁催化剂与胺化试剂反应生成铁 - 氨基自由基物种，该物种优先与（S）- 亚砜反应生成（S）-NH - 亚磺酰亚胺，同时未反应的（R）- 亚砜在光氧化还原催化下发生外消旋化，从而实现亚砜的动态动力学拆分，不断推动反应向生成产物的方向进行。

四、研究结果

4.1 反应条件优化

研究人员对亚砜的动力学拆分进行条件优化，发现以 FeCl?为催化剂，带有苄基的异喹啉 - 恶唑啉（iQuinox）L1 为配体，在 0°C 的二氯甲烷中反应，能以 25% 的产率和 62% 的对映体过量值得到亚磺酰亚胺产物 2，同时回收 71% 的底物，其对映体过量值为 22%。使用其他金属催化剂（如镍、钴和铜），起始原料会完全回收；C? - 对称的双恶唑啉配体仅能以极低产率得到外消旋的亚磺酰亚胺 2。

在尝试亚砜的 DKR 时，加入光氧化还原催化剂并使用蓝色 LED 照射，发现 2,4,6 - 三苯基吡喃四氟硼酸盐为最佳光催化剂，此时产物 2 的产率为 46%，对映体过量值为 70%，同时回收 44% 几乎外消旋（2% ee）的底物 1。增加胺化试剂的量，产率略有提高，立体化学控制效果不变；加入 Na?PO?后，产率提高到 61%，但产物的 ee 值降至 60%；降低反应温度，产物的产率为 54%，ee 值为 68%，且底物完全外消旋化，该条件用于后续配体评估。

进一步评估不同配体发现，L2 能提高产率，但 e.r. 略有下降；L3 含有三氟甲基，对产率和立体化学控制均有不利影响；L4 带有叔丁基，能以 67% 的产率和 76% 的 ee 值得到产物 2；L8 带有庞大的三苯基硅基取代基，可获得 82% 的产率和 80% 的 ee 值；在较低浓度下反应，e.r. 略有提高（85% 产率，82% ee）。对照实验表明，在没有 Na?PO?的条件下，也能获得相当的 ee 值（84%），但产率降低（60%），目前碱的作用尚不清楚。

4.2 底物范围考察

研究人员对底物范围进行考察，以取代的（甲基亚磺酰基）苯为底物，发现对位带有供电子或吸电子基团的底物，均能以中等到良好的产率和良好的选择性得到产物；邻位取代的芳基亚砜也能以 65% 的产率和 84% 的 ee 值得到所需产物；吡啶基亚砜能以中等产率和立体选择性生成 NH - 亚磺酰亚胺。含有较长烷基链（如带有吡喃、酯、邻苯二甲酰亚胺、伯烷基氯、腈、苄腈和硝基芳烃）的亚砜与反应条件兼容，能以良好的产率和立体化学控制得到产物；环丙基亚砜也是合适的底物，但二烷基亚砜仅能以 29% 的产率得到外消旋产物。此外，NH - 亚磺酰亚胺可轻松转化为多种结构多样的 N - 官能化亚磺酰亚胺，且所有这些反应都能保持完全的立体化学保真度，通过 X 射线晶体学分析确定了产物 35 的绝对构型，进而推断出 2 的构型为 S 型。

4.3 反应机理研究

根据文献报道和前期研究，提出了一种接力催化反应途径。对于 NH 酰亚胺化反应，铁催化剂与 3 反应可能生成 L8 配位的铁 - 氨基自由基物种，该物种优先与（S） - 1 反应生成（S） - 2 并再生铁催化剂。初步的 Hammett 研究表明关键胺化中间体具有亲电特征，与铁催化烯烃胺化反应的结果一致。未反应的（R） - 1 会发生光催化外消旋化反应生成 rac - 1，用于酰亚胺化动力学拆分。实验结果表明，在标准条件下，手性亚砜存在非光催化外消旋化过程，铁、配体和胺化试剂 3 共同作用于该过程，同时生成 NH - 亚磺酰亚胺 7。虽然光催化途径在标准条件下起主要作用，但实验发现即使在没有光催化剂和光照的条件下，也能形成产物 2，这表明存在非光氧化还原但缓慢的外消旋化过程。

计算研究确定了八面体 Fe（II）配合物 IM1 为最稳定物种，以此为零点构建势能面。IM1 经过配体交换、金属 - 配体单电子转移和 O - N 键断裂，最终转化为 Fe（III） - 氨基自由基中间体 IM4。IM4 与（R） - 1 通过亚砜对氮中心的同步亲核加成和配体 - 金属单电子转移反应形成 Fe（II）配合物 IM5，最后生成亚磺酰亚胺三氟甲磺酸盐产物，同时通过产物 - 配体交换再生 IM1。反应的动力学拆分发生在亚砜对 IM4 的亲核进攻过程中，通过对两个立体异构过渡态（TS3 和 TS3’）进行畸变 / 相互作用分析（D/I 分析）和基于 Hirshfeld 分区分析的独立梯度模型（IGMH 分析），发现 TS3 能量较低的决定性因素是其较高的相互作用能，且 TS3 比 TS3’更稳定是由于（ - ） - L8 的苯基与（R） - 1 之间的 C - H???H - C 和 C - H???π 色散相互作用，因此认为立体选择性主要由色散相互作用的差异调节。

五、研究结论

研究人员通过接力催化实现了亚砜的动态动力学拆分，用于不对称 NH - 亚磺酰亚胺的合成。该反应结合了铁催化的立体选择性 NH 转移和光氧化还原催化的手性亚砜外消旋化，避免了保护基操作和手性底物的使用，为直接合成手性 NH - 亚磺酰亚胺提供了新的催化范式。机理研究表明反应过程中存在铁 - 氨基自由基中间体，N - S 键通过亚砜对氮中心的同步亲核加成和配体 - 金属单电子转移过程形成。该研究结果还表明使用地球丰富的铁催化剂进行立体选择性 NH 转移是可行的，为其他不对称 NH 转移反应的发展奠定了基础。此外，手性亚砜的光催化外消旋化与其催化立体选择性转化的成功结合，对其他亚砜的动态动力学拆分转化的发现具有重要意义。

该研究成果不仅为有机合成领域提供了一种高效、新颖的合成方法，还为药物研发等相关领域提供了关键的合成技术支持，有助于加速新型含氮生物活性分子的开发，推动相关领域的进一步发展。