晚期糖基化终末产物受体（RAGE）在炎症相关糖尿病中的靶向治疗研究：机制与临床转化前景

本综述系统阐述了RAGE在糖尿病炎症机制中的核心作用，揭示了其通过NF-κB、MAPK、PI3K/Akt等多条信号通路介导胰岛素抵抗和β细胞损伤的分子机制。文章重点探讨了靶向RAGE的小分子抑制剂（如FPS-ZM1）、蛋白抑制剂（sRAGE）和核酸适配体等新型治疗策略，为打破"高血糖-炎症"恶性循环提供了理论依据和转化方向，对糖尿病及其并发症的防治具有重要指导价值。

　　晚期糖基化终末产物受体（RAGE）在糖尿病炎症机制中的核心作用
RAGE作为免疫球蛋白超家族成员，其35kDa的膜结合形式（mRAGE）包含带正电荷的VC1结构域和负电荷的C2结构域，通过识别晚期糖基化终末产物（AGEs）、S100蛋白、HMGB1等配体，激活下游炎症信号级联反应。在糖尿病微环境中，RAGE表达上调与单核/巨噬细胞浸润形成正反馈循环，驱动慢性低度炎症状态。

RAGE介导的糖尿病炎症信号网络

1. NADPH/ROS/NF-κB通路：RAGE激活NADPH氧化酶产生活性氧（ROS），促使IκB磷酸化降解，NF-κB核转位诱导TNF-α、IL-6等促炎因子表达。
2. PI3K/Akt通路：调控GLUT4转位障碍导致葡萄糖摄取异常，同时参与胰岛素信号传导失调。
3. MAPK通路：p38 MAPK过度活化促进β细胞凋亡，JNK通路激活与胰岛素受体底物（IRS）丝氨酸磷酸化相关。
4. JAK/STAT通路：高血糖通过ROS激活JAK2，上调c-fos/c-jun表达，促进TGF-β1介导的纤维化进程。

靶向RAGE的治疗策略创新
小分子抑制剂方面，FPS-ZM1通过金属有机框架纳米粒实现14天缓释，在糖尿病伤口模型中显示双重调控作用：既抑制MMP-9表达，又促进M2型巨噬细胞极化。植物来源的loganin通过抑制AGE/RAGE轴减轻肾脏氧化损伤。蛋白治疗策略中，可温度响应性自组装的vRAGE-ELP融合蛋白在单次给药后显著加速创面愈合，其机制涉及阻断ICAM-1上调和ROS积累。核酸适配体如AGE-aptamer在糖尿病雄性不育模型中，特异性拮抗AGE-RAGE相互作用，改善睾丸生精功能。

临床转化挑战与展望
现有抑制剂在III期临床试验中仍面临疗效稳定性问题。sRAGE虽能竞争性结合配体，但重组蛋白生产成本限制其应用。新兴的免疫治疗策略如CAR-T细胞靶向RAGE⁺炎症细胞，以及双特异性适配体人工蛋白配对技术，为精准干预提供了新思路。未来研究需着重解决靶向递送效率和长期安全性问题，同时探索RAGE异构体在个体化治疗中的价值。