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免疫检查点抑制剂（ICI）疗法虽为癌症治疗带来突破，但存在局限性。这篇综述聚焦乳酸杆菌，探讨其与 ICI 联合治疗癌症的潜力。乳酸杆菌可调节免疫系统，增强 ICI 疗效、减少副作用，不过仍面临挑战。研究有望推动个性化癌症治疗发展。
引言
癌症已成为全球日益严峻的健康问题，2020 年约导致 1000 万人死亡，预计到 2030 年病例数将增至 2400 万，每年癌症相关死亡人数接近 1340 万。在各类癌症中，乳腺癌在女性中诊断率较高，全球有 250 万例，其次是结直肠癌（200 万例）和肺癌（180 万例）。
免疫检查点抑制剂（ICI）疗法是癌症治疗的重大突破，它借助免疫系统靶向癌细胞。ICI 能阻断程序性细胞死亡蛋白 - 1（PD - 1）、程序性死亡配体 - 1（PD - L1）和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 - 4（CTLA - 4）等蛋白，这些蛋白是肿瘤细胞逃避免疫检测的 “帮凶”。然而，ICI 疗法存在诸多局限性，比如会引发健康组织炎症，且疗效受肿瘤特征和肿瘤微环境影响。肠道微生物群在调节免疫系统方面发挥着关键作用，与 ICI 疗法也存在相互作用，但其具体影响机制尚在研究中。目前研究重点关注肠道微生物群对 ICI 疗效的贡献，特别是有益细菌如乳酸杆菌的作用。本综述旨在分析乳酸杆菌作为 ICI 调节免疫反应的机制，以及其在癌症免疫治疗中作为治疗佐剂的潜力。
免疫检查点抑制剂
ICI 疗法是一种利用免疫系统攻击肿瘤的癌症免疫治疗手段。肿瘤细胞通过免疫检查点蛋白（如 PD - 1、PD - L1 和 CTLA - 4）逃避免疫细胞的检测，ICI 则能阻断这些蛋白，帮助免疫细胞（尤其是 T 细胞）识别并摧毁癌细胞。尽管 ICI 疗法前景广阔，但也面临挑战，比如可能引发自身免疫效应，还会出现难治性肿瘤。
益生菌与 ICI 疗法联合使用或许是个不错的选择，有望降低副作用，营造健康的肠道免疫环境。研究发现，肠道微生物群可调节全身免疫反应，对人体健康至关重要。其中，乳酸杆菌等肠道细菌在决定 ICI 疗效方面发挥着作用。增加微生物暴露有助于维持稳定健康的微生物群，改善由检查点抑制剂驱动的免疫反应。
乳酸杆菌能促进 T 细胞及其他免疫细胞的活化，增强 ICI 治疗肿瘤的效果。它释放的短链脂肪酸（SCFAs）可调节免疫系统，促进人类 CD8+T 细胞的活化和功能，这对杀死癌细胞至关重要，且可能与依赖 T 细胞活化的 ICI 激动剂协同作用，防止对癌症产生免疫耐受。乳酸杆菌还能增加细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）的频率，增强 T 细胞受体库，为 PD - 1/PD - L1 等检查点抑制剂 “助力”。此外，肿瘤会通过扩增调节性 T 细胞（Tregs）来逃避检测，Tregs 会抑制免疫反应，而乳酸杆菌可抑制 Tregs 的生长，减少肿瘤内的免疫抑制，提升 ICI 的疗效。乳酸杆菌还能调节树突状细胞（DCs）和巨噬细胞这两种主要的抗原呈递细胞，直接改善抗原呈递，间接优化 ICI 对初始 T 细胞的激活效果。其产生的代谢物也会影响细胞因子和核因子 κB 等信号通路，调节免疫系统，使免疫检查点阻断治疗能有效突破肿瘤的免疫抑制屏障。
在动物模型研究中，含有较高水平乳酸杆菌的小鼠微生物群，能像人类微生物群一样，通过全身免疫刺激和恢复免疫平衡，增强抗肿瘤免疫反应，提高 ICI 对不同癌症的治疗效果。乳酸杆菌和其他基于微生物群的疗法还能重新分配免疫反应，解决 ICI 耐药问题，激活 T 细胞，改善免疫环境对检查点抑制的反应。
肠道微生物群
肠道微生物群可通过调节宿主免疫系统和肿瘤微环境中的免疫网络，影响癌症免疫治疗和 ICI 疗法的疗效与安全性。双歧杆菌和阿克曼菌等特定菌株能提高 ICI（如抗 PD - / 抗 CTLA - 4）的疗效，促进 T 细胞向肿瘤部位募集。肠道微生物释放的终产物（如 SCFAs 和胆汁酸衍生物）可调节肿瘤微环境中的免疫反应和炎症，产生促炎或抗炎信号。相反，微生物群失调会促进免疫抑制环境的形成，影响免疫治疗效果，比如具核梭杆菌在结直肠癌耐药中起作用。复杂的微生物群是免疫治疗预后的标志物，益生菌、益生元、粪便微生物群移植和营养改变等一线生物治疗工具可能会影响微生物群的稳态。将调节微生物群的药物与免疫治疗相结合，利用肠道微生物群实现个性化治疗，是一个新兴领域。
在癌症免疫治疗与 ICI 联合治疗中，肠道微生物群尤其是乳酸杆菌非常重要。乳酸杆菌可刺激 DCs、效应 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞，影响 Th1 细胞因子（特别是具有抗肿瘤作用的干扰素 γ（IFN - γ））的产生，发挥免疫调节作用。它能促进有益肠道微生物的生长，激活免疫系统，增加杀伤性 CD8+T 细胞向恶性组织的渗透，减少免疫抑制性 Tregs 和髓源性抑制细胞（MDSCs）的数量，增强抗 PD - 1 和抗 CTLA - 4 等 ICI 的疗效。此外，乳酸杆菌还能分泌多种调节炎症和肠道通透性的分子，调节炎症介质，间接调节全身免疫反应，预防促肿瘤炎症。同时，它还能调节与癌症或 ICI 治疗相关的肠道微生物群失调，具备调节免疫通路、抑制免疫抑制信号的能力，有望成为癌症免疫治疗的调节剂。
乳酸杆菌
乳酸杆菌作为益生菌，在癌症免疫治疗中发挥着重要作用，它能影响免疫系统和肿瘤微环境。乳酸杆菌可刺激 DCs、T 细胞和 NK 细胞的活性，增加 IFN - γ 和肿瘤坏死因子 α 等细胞因子的水平，提高抗肿瘤免疫力。它还能抑制免疫抑制信号，增强 ICI 的疗效。通过调节肠道微生物群，恢复肠道微生物群落的质量，控制微生物群失调，乳酸杆菌可通过肠 - 肿瘤轴强化全身免疫反应。由于具有抗炎活性和降低氧化应激的能力，乳酸杆菌能抑制肿瘤的发生和发展。此外，乳酸杆菌产生的 SCFAs 具有细胞毒性，可促进癌细胞凋亡。研究表明，乳酸杆菌有望改善免疫治疗效果，克服耐药性，减少腹泻和粘膜炎等治疗副作用。不过，在选择合适的菌株、确定剂量和选择递送系统等方面仍存在问题。总体而言，乳酸杆菌疗法在肿瘤学领域潜力巨大，但在个性化医学中的应用还需进一步研究。
乳酸杆菌与 ICI 联合使用，在癌症治疗中展现出显著的免疫治疗效果。它能通过增强 DCs 的功能、激活 NK 细胞和细胞毒性 CD8+T 细胞，识别肿瘤特异性抗原，同时清除免疫抑制性 Tregs 和 MDSCs，促进经典和获得性免疫系统通路的激活。乳酸杆菌还能调节细胞因子的产生，上调促炎细胞因子 IFN - γ 和 IL - 12，下调免疫抑制性细胞因子 IL - 10 和转化生长因子 β，优化免疫微环境。此外，它有助于恢复受损的微生物群，调节肠道与免疫系统之间的对话，这是克服 ICI 耐药性、减轻结肠炎等治疗副作用的前提。乳酸杆菌还具有直接的抗癌细胞毒性，可促进癌细胞凋亡，减少血管生成，增加肿瘤抗原的表达。众多临床前和临床研究都表明，乳酸杆菌是癌症免疫治疗的潜在辅助剂，但其作用机制和用于癌症治疗的最佳菌株仍需进一步探索。
乳酸杆菌影响免疫系统的机制
益生菌通过影响与肠道相关淋巴组织（如派尔集合淋巴结）中的初始 CD8+和 CD4+T 细胞的活化，在调节免疫系统中发挥作用。派尔集合淋巴结中的树突状细胞和巨噬细胞上存在模式识别受体（如 Toll 样受体），这些受体与益生菌相互作用后，会引发细胞因子（如 IL - 10）的分泌。IL - 10 的分泌受 DCs 的募集和成熟调控，DCs 作为抗原呈递细胞（APCs），将处理后的益生菌抗原呈递给初始 T 细胞（包括 CD8+和 CD4+T 细胞）。T 细胞与 APCs 之间的相互作用依赖共刺激分子（如 CD80/CD86）和主要组织相容性复合体（MHC）I 类和 II 类分子。初始 CD8+T 细胞在 APCs 上的 MHC I 类分子作用下被激活，分化为 CTLs，CTLs 对杀伤感染或肿瘤细胞至关重要。初始 CD4+T 细胞则在 MHC II 类分子作用下被激活，根据细胞因子环境分化为不同的辅助性 T 细胞（Th）亚群，如 Th1 细胞、Th2 细胞和 Th17 细胞。其中，Th1 细胞（促炎）由 IL - 12 和 IFN - γ（由 APCs 和 Th1 细胞自身产生）诱导产生，Th1 细胞可促进细胞介导的免疫反应，激活巨噬细胞和 CTLs 对抗细胞内病原体和肿瘤。益生菌还可通过分泌 IL - 10 和转化生长因子 β 促进 Tregs 的产生，调节效应 T 细胞（Th1、Th2 和 Th17）的活性，维持免疫平衡，防止过度炎症。例如，约氏乳杆菌产生的肌苷可促进 Th1 细胞活化和抗肿瘤免疫，提高 ICI 的疗效。巨噬细胞在胃肠道中作为免疫过程的参与者，发挥着重要作用，它能产生多种细胞因子，调节和激活先天免疫反应。补充含有发酵乳制品和有益微生物（如乳酸杆菌，如鼠李糖乳杆菌 GG、鼠李糖乳杆菌 KLSD、瑞士乳杆菌 IMAU70129 和干酪乳杆菌 IMAU60214）的制剂，可恢复肠道稳态，这些乳酸杆菌能产生白细胞介素和肿瘤坏死因子等促炎细胞因子。
益生菌的制剂形式
益生菌通常制成口服制剂，使其能活着到达肠道并发挥有益作用。益生菌常与益生元（益生菌可特异性代谢的不可消化食物成分）结合，形成合生元组合，这种组合可提高消化效率、增强免疫防御机制、促进营养吸收，带来更多健康益处。益生菌能恢复肠道平衡（共生状态），这对减轻肠道微生物群失调的影响至关重要，因为微生物群失调与包括癌症在内的多种退行性和慢性疾病的发生有关。
为了调节全身免疫，常用含有鼠李糖乳杆菌和干酪乳杆菌等活菌株的口服胶囊。这些益生菌可通过增加细胞因子的产生、改善肠道屏障完整性、激活 NK 细胞和 Tregs 来增强全身免疫力。在饮食方面，嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌等菌株被添加到酸奶和开菲尔等富含益生菌的食物中，这些食物在改善肠道健康的同时，还能影响全身炎症和免疫反应。此外，脂质体和纳米脂质体等创新递送方法是保护益生菌在肠道运输过程中不受破坏，并将其靶向输送到特定组织（如肿瘤）的先进手段。这种靶向递送能使益生菌更有效地调节免疫通路，调节细胞因子活性，促进抗肿瘤免疫反应，目前这些制剂在癌症治疗中的潜力正在深入研究中。
监管问题
基于乳酸杆菌开发的与 ICI 联合使用的免疫治疗产品可用于癌症治疗和诊断。在研发和审批过程中，这类产品需遵循研究性新药（IND）申请和新药申请规则。在临床前研究中，应探究乳酸杆菌菌株对 CD8+T 细胞免疫调节作用（如增强细胞因子释放）的机制，以证明其安全性和有效性，同时必须对菌血症和免疫异常等毒理学效应进行研究。生产设施需符合良好生产规范，确保产品质量、稳定性，避免毒性和感染性因素。对于 IND 申请，研究临床前数据、生产细节以及临床试验计划至关重要。临床开发的初始阶段，I 期试验主要评估安全性和耐受性，II 期试验关注初步疗效和概念验证（如更好的肿瘤缓解或生物标志物），III 期试验则侧重于疗效、风险 - 效益评估和不同人群的研究。有效的新药申请必须包含详细的临床数据、仅基于黑色素瘤或肺癌中与 ICI 批准组合的特定适应症标签，以及上市后长期监测安全性的承诺。
由于 ICI 本身会引发免疫相关不良事件，乳酸杆菌与 ICI 联合使用时的安全性和有效性问题更为复杂，此外还涉及与监管机构的协调以及遵守国际人用药品注册技术协调会（ICH）的良好临床实践标准。值得注意的是，如果药物显示出巨大的治疗益处，可申请快速通道或突破性疗法指定，加快审批进程。微生物组科学的不断发展、基于微生物群的精准个性化益生菌治疗以及产品符合监管标准，是乳酸杆菌作为 ICI 治疗辅助剂成功开发的关键因素。
挑战
在开发用于癌症治疗的乳酸杆菌制剂时，有几个问题需要考虑。首先，生产、储存和运输过程中的稳定性至关重要，因为活的益生菌必须能够顺利通过胃肠道，到达作用部位。虽然将化合物包裹在脂质体或纳米脂质体中的复杂策略可行，但会增加操作复杂性和成本。其次，由于个体微生物群存在差异，实现特定菌株的效果具有一定难度，需要开发多种制剂以满足不同需求。最后，免疫功能低下的患者存在微生物群失调或感染的风险，必须通过各种质量控制措施和更多的临床试验来妥善管理这些风险。
近期进展
浦项科技大学的 Sin - Hyeog Im 博士报道了一种识别适合癌症治疗的有益细菌的新策略，并深入研究了免疫反应诱导机制。目前正在提交 IND 申请，计划于 2025 年启动临床试验。IMB001 是一种活的治疗产品，属于植物乳杆菌 IMB19，在针对多种癌症的临床前试验中表现出活性。研究表明，IMB001 可延缓不同动物模型中的肿瘤进展和实验性转移，还能提高检查点抑制剂疗法（抗 PD - L1）的疗效，其富含鼠李糖的荚膜多糖等效应分子发挥了积极作用。这些进展为新一代高效且更易获取的微生物癌症疗法奠定了基础。
结论
对肠道微生物群的研究为癌症治疗带来了新的思路，乳酸杆菌作为与 ICI 联合的癌症免疫治疗关键调节剂，备受关注。乳酸杆菌能与 ICI 协同调节免疫反应，还具有减轻副作用的潜力，提升了其治疗价值。近期的研究进展以及乳酸杆菌在关键信号通路中的作用，有临床前数据支持，有望彻底改变癌症治疗方式。然而，在标准化制剂和剂量、识别患者特异性微生物生物标志物方面仍面临巨大挑战。将基于乳酸杆菌的治疗策略与现有疗法相结合，有望为癌症患者提供更有效、个性化的治疗方案，使肠道微生物群成为未来癌症免疫治疗的重要组成部分。持续的研究和临床试验对于充分挖掘这些微生物疗法的潜力至关重要，这将为全球癌症患者带来新的希望。
