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这篇综述聚焦胆结石疾病（GD）。深入探讨核苷酸结合寡聚化结构域蛋白 1（NOD1）在 GD 中的作用，分析其激活引发的信号通路、与肠道菌群的相互影响，挖掘潜在治疗靶点，为 GD 治疗提供新思路，极具科研与临床价值。
### 胆结石疾病（GD）研究背景
胆结石疾病（GD）是一种常见的胃肠道疾病，其特征为胆管或胆囊中出现硬化沉积物。全球范围内，GD 影响着数百万人，不仅给患者个体带来沉重负担，也对医疗保健系统构成重大挑战。近年来研究发现，肠道微生物组在 GD 的发病机制中起着关键作用，它可调节胆汁酸代谢，影响胆结石形成。同时，核苷酸结合寡聚化结构域蛋白 1（NOD1）作为先天免疫反应的关键组成部分，与肠道菌群相互作用，在 GD 的发生发展中扮演重要角色。
NOD1 的结构与功能
NOD1 编码一种 953 个氨基酸的蛋白质，属于 Nod 样受体家族，基因位于 7 号染色体 p14 - p15 区域 。该受体表达广泛，能识别肽聚糖残基，尤其是革兰氏阴性菌中的 γ - 谷氨酰二氨基庚二酸（iE - DAP） 。NOD1 的结构包含 N 端半胱天冬酶募集和激活结构域、中央核苷酸结合 NAIP、CIITA、HET - E、TP1（NACHT）结构域以及 C 端富含亮氨酸重复（LRR）结构域 。配体与 LRR 结构域结合后，诱导 NOD1 寡聚化，激活受体相互作用蛋白 2（RIP2），进而启动后续信号通路。此外，肽聚糖（PGN）等配体需进入细胞或从吞噬泡转运至胞质才能激活 NOD1，溶质转运家族 15 蛋白（SLC15A2 和 SLC15A4）、革兰氏阴性菌的外膜囊泡（OMVs）以及细菌分泌系统等都参与了这一过程。NOD1 在造血和非造血细胞中均有表达，具有多种免疫和调节功能，如激活树突状细胞和巨噬细胞产生细胞因子，协同 Toll 样受体（TLRs）对抗感染 。
GD 对肠道菌群组成的影响
胆结石在胆道系统中形成，根据化学性质可分为色素结石、胆固醇结石和混合结石 。研究表明，GD 患者的肠道菌群存在失衡现象，胆汁菌群与肠道菌群高度相似且变异性大 。胃酸抑制剂的使用与肠道菌群紊乱和胆结石形成风险增加有关 。肠道菌群失衡可导致胆固醇降低菌减少、分泌 7α - 脱氢酶的细菌增加，进而促进肠道对胆汁酸和胆固醇的吸收 。此外，GD 患者肠道菌群中产生益生元（如丁酸、乙酸 / 丙酸）的细菌数量减少，分解黏蛋白的细菌增多，产生内毒素的细菌减少，这些变化都进一步促进了疾病发展 。例如，脱硫弧菌（Desulfovibrionales）在 GD 患者肠道菌群中含量较高，可加速胆结石形成。饮食组成也与胆汁菌群密切相关，影响脂肪和胆固醇代谢。
NOD1 的激活机制
致病和非致病细菌均可激活 NOD1 。NOD1 在识别细胞外细菌的多微生物组合、调节巨细胞病毒和丙型肝炎病毒（HCV）感染等方面发挥作用 。健康的肠道菌群可产生激活 NOD1 的物质，启动免疫反应；而肠道菌群失调则会破坏 NOD1 激活，影响免疫功能。此外，肠道菌群的改变还可能导致 Toll 样受体过度激活、短链脂肪酸产生减少，进而引发免疫反应失调，增加炎症和感染性疾病风险。
NOD1 信号与 GD 中的肠道菌群失调
研究显示，NOD1 信号可影响肠道微生物组组成，导致肠道菌群失调，这与 GD 的发展密切相关 。细菌成分激活 NOD1 后，可触发炎症反应，干扰肠道微生物组，影响胆汁酸平衡，促进胆结石形成。二氨基庚二酸（DAP）作为细菌细胞壁肽聚糖的一部分，与 NOD1 结合，控制 NOD1/RIP2/NF - κB 信号级联反应，促使大量炎症细胞因子产生。
NOD1 与其他宿主因素的相互作用
NOD1 在先天免疫中发挥重要作用，识别细菌细胞壁肽聚糖后，触发 NF - κB 和丝裂原活化蛋白激酶等信号通路，启动炎症反应，刺激 I 型干扰素产生和抗菌基因表达 。中性粒细胞依赖 NOD1 有效清除病原体，如金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌 。NOD1 还参与识别艰难梭菌（C. difficile），在假膜性结肠炎中起作用，缺乏 NOD1 的小鼠对 C. difficile 感染的易感性增加 。此外，NOD1 影响适应性免疫反应，如 CD8+ T 细胞的发育和成熟 。细菌效应蛋白可通过 III 型分泌系统激活 NOD1，增强其对细菌威胁的检测和反应能力 。在代谢方面，NOD1 与肠道菌群相互作用，影响代谢过程，参与肥胖和 2 型糖尿病等疾病的炎症反应 。同时，NOD1 在抗病毒、抗真菌和抗寄生虫感染中也发挥作用，而细菌会进化出逃避 NOD1 识别的机制。
潜在治疗靶点
目前，胆汁酸口服溶石法用于治疗胆固醇胆结石，但存在复发率高、可能有毒性和侵入性等问题。体外冲击波碎石术（ESWL）和用甲基叔丁基醚（MTBE）直接溶解结石等方法也因副作用和疗效问题被放弃 。他汀类药物、依折麦布以及核受体（NRs）的激动剂 / 拮抗剂等新型药物正在研究中 。熊去氧胆酸（UDCA）可溶解小胆固醇胆结石，但仅适用于特定胆结石特征的患者，且存在复发问题 。核受体如肝 X 受体（LXR）和法尼醇 X 受体（FXR）在调节脂质稳态和胆汁酸水平方面至关重要，激活 FXR 可预防胆固醇胆结石形成，未来需在人体中进一步验证 。依折麦布可降低胆汁胆固醇产生和饱和度，促进胆结石分解 。此外，针对 NOD1 的治疗方法包括开发选择性小分子抑制剂，减少过度炎症反应；使用益生元和益生菌调节肠道菌群；通过饮食干预，如增加膳食纤维和多酚类食物摄入，间接影响 NOD1 活性；研究胆汁酸调节剂，如针对 FXR 和 TGR5 受体的药物，控制胆汁酸稳态和减少全身炎症。
临床相关性与未来方向
GD 可能引发严重并发症，如复发性胆囊炎、胆管炎、肝纤维化甚至胆管癌 ，肥胖、血脂异常、2 型糖尿病和代谢综合征患者的并发症风险更高，因此需要综合管理策略 。腹腔镜胆囊切除术是症状性胆结石的标准治疗方法，但老年患者的治疗仍面临挑战 。未来需进一步研究胆结石发展、肠道菌群和 NOD1 相关的特定途径，开展纵向研究评估 NOD1 调节对胆汁酸谱和肠道微生物动态的影响，以及评估 NOD1 靶向治疗在 GD 患者中的有效性，为个性化治疗方案的开发提供方向。
结论
NOD1 作为肠道菌群与免疫调节之间的关键介质，其失调在 GD 的发生和发展中起重要作用 。微生物肽聚糖激活 NOD1 启动的炎症通路在病原体防御中必要，但过度激活会导致慢性炎症和代谢问题 。这种免疫 - 微生物群相互作用与胆结石病因密切相关，肠道菌群失调和 NOD1 过度激活可能损害胆囊功能和胆汁酸代谢 。通过了解 NOD1 调节的信号通路，可确定干预 GD 微生物和炎症病因的关键靶点 。靶向 NOD1 为开发创新治疗方法提供机会，如使用小分子抑制剂控制 NOD1 活性，采用益生元、益生菌和饮食改变等调节肠道菌群，利用胆汁酸调节剂和基因编辑工具等前沿方法进行精准治疗，有望从根本上治疗和预防 GD。
