肌腱/韧带-骨界面多层次仿生修复：多相策略引领再生医学新突破

编辑推荐：这篇综述系统梳理了肌腱/韧带-骨界面（T/LBJ）修复的多相工程策略，涵盖仿生拓扑结构（如梯度纤维排列）、生化组分（如羟基磷灰石HAp梯度矿化）、力学微环境调控及原位递送治疗等关键维度。文章整合了电纺丝、3D生物打印等前沿技术，为重建具有胶原纤维连续矿化梯度的功能性界面提供了创新解决方案，对前交叉韧带（ACL）断裂和肩袖（RC）撕裂等临床难题具有重要指导意义。

　　肌腱/韧带-骨界面的修复挑战
作为连接软硬组织的关键界面，肌腱/韧带-骨连接处（T/LBJ）在运动中易发生损伤，尤其常见于前交叉韧带断裂和肩袖撕裂。其独特的四层结构（肌腱/韧带-未钙化纤维软骨-钙化纤维软骨-骨）具有从0.1到20 GPa的弹性模量梯度，但损伤后难以自发再生。传统手术修复形成的瘢痕组织缺乏生理性梯度，术后再断裂率高达90%，成为运动医学领域的重大挑战。

多相工程的设计基础
材料选择上主要分为合成聚合物（如PCL、PLGA）、天然聚合物（如胶原、丝素蛋白SF）和生物衍生材料（如脱细胞基质dECM）。支架布局呈现从离散双/三/四相设计到连续梯度设计的演进趋势。其中梯度支架通过平滑过渡的力学和生化特性，显著改善了层间整合问题，成为最具潜力的研究方向。

仿生拓扑与生化梯度
电纺丝技术可构建从有序排列到随机分布的纤维取向梯度，模拟天然组织中的胶原排布规律。矿化梯度通过羟基磷灰石（HAp）或磷酸钙（CaP）的梯度掺杂实现，浓度跨度从0%至15%不等。脱细胞基质（dECM）的创新应用包括"书页式"组装技术，通过100-250 μm厚度的薄层堆叠保留天然ECM成分。三维打印的隧道-海绵结构实现了从127 μm平行通道到220 μm球形孔隙的仿生过渡。

智能递送系统
生长因子（GFs）的时空控释呈现精准化趋势：BMP-2促进骨再生，TGF-β3诱导软骨形成，而CTGF则主导肌腱修复。金属有机框架（MOFs）如ZIF-11（载Zn²⁺）和HKUST-1（载Cu²⁺）的双层膜实现了成骨与血管化的协同调控。光交联水凝胶通过梯度曝光实现12-306 kPa的可调压缩模量，配合力学加载装置可模拟生理性压缩-拉伸复合应力。

多维协同网络
先进制造技术展现出多参数集成优势：电纺丝结合微流控芯片实现GFs的定量梯度混合，3D生物打印同步调控孔隙直径（150-400 μm）和ECM成分。压电材料PLLA/氧化锌与PLLA/钛酸钡的异质结构建，将拓扑引导与电刺激相结合。值得注意的是，矿物含量增加会使冻干支架孔隙率降低30%，而周期性力学刺激可使肌腱标志基因表达提升3-5倍。

临床转化前景
虽然当前研究仍局限于动物模型（如兔肩袖修复需12周评估），但梯度支架在促进纤维软骨再生方面的优势已得到验证。未来发展方向包括开发可降解智能材料、优化机械性能匹配、以及通过多组学技术解析界面再生机制。这种仿生策略为突破软组织-硬组织整合的临床瓶颈提供了全新范式。