上皮细胞 OPA1：连接线粒体融合与炎症性肠病的关键纽带及潜在治疗靶点

为探究炎症性肠病（IBD）中肠道屏障功能障碍的分子机制，研究人员开展了关于肠道上皮细胞（IECs）线粒体融合的研究。结果发现 IBD 患者 IECs 中 OPA1 表达降低，Opa1i?IEC小鼠会自发患慢性肠道炎症。这为 IBD 线粒体功能障碍提供解释，线粒体融合有望成为治疗靶点。

　　炎症性肠病（IBD）的特征是肠道屏障功能障碍。细胞能量学和线粒体如何影响屏障功能尚未完全明确。Bao 等人研究显示，IBD 患者的肠道上皮细胞中，促进线粒体融合的视神经萎缩 1（OPA1）基因表达降低。在 IBD 小鼠模型中，Opa1 基因表达同样下降。敲除小鼠肠道上皮中的 Opa1 基因足以导致线粒体碎片化和疾病表型。人和小鼠的肠道类器官证实，OPA1 对上皮屏障功能至关重要。在 OPA1 缺失的类器官中，抑制促进线粒体分裂的动力相关蛋白 1，可逆转部分病理变化。这些结果表明，线粒体分裂是 IBD 病理的驱动因素，靶向线粒体动态变化可能是一种治疗策略。肠道上皮屏障功能失调是 IBD 的一个驱动因素，但屏障功能失效的分子机制尚不清楚。研究表明，IBD 患者肠道上皮细胞（IECs）的线粒体融合失调，且融合受损足以引发慢性肠道炎症。研究发现，IBD 患者隐窝 IECs 中，线粒体融合相关基因，如动力相关鸟苷三磷酸酶（GTPase）视神经萎缩 1（OPA1）表达降低，线粒体网络碎片化。肠道上皮缺乏 Opa1 的小鼠（Opa1^i?IEC）会自发患上慢性肠道炎症，伴有黏膜溃疡和免疫细胞浸润。Opa1^i?IEC小鼠的肠道炎症由微生物易位引发，与上皮祖细胞死亡和肠道屏障功能障碍有关。缺乏 Opa1 的上皮细胞和暴露于 OPA1 药物抑制剂的人类类器官，线粒体网络被破坏，出现线粒体碎片化、线粒体大小、超微结构和功能改变，与患者样本中的变化相似。对来自 Opa1^i?IEC小鼠的类器官，进行 GTPase 动力蛋白 1 样蛋白的药物抑制，可部分逆转这一表型。研究数据表明，上皮细胞中的 OPA1 在调节肠道免疫稳态和上皮屏障功能方面发挥作用，为 IBD 中观察到的线粒体功能障碍提供了机制解释，并确定线粒体融合是该疾病的潜在治疗靶点。