CAR-T 细胞疗法新突破：敲低 T 细胞中 CD11a、CD49d 和 PSGL1，降低毒性并保留实体瘤杀伤活性

为解决 CAR-T 细胞疗法在实体瘤治疗中存在的 “靶向非肿瘤” 毒性问题，研究人员开展了敲低 T 细胞中 CD11a、CD49d 和 PSGL1 的研究。结果显示，经改造的 CAR-T 细胞体内毒性降低且疗效不受影响。该研究为解决 CAR-T 疗法临床挑战提供了潜在方案。

　　嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR）-T 细胞疗法彻底改变了癌症治疗的格局，尤其是在血液恶性肿瘤方面。然而，对于缺乏肿瘤特异性抗原的实体瘤，CAR-T 细胞会浸润并攻击表达 CAR 靶抗原的非恶性组织，导致 “靶向非肿瘤” 毒性。在实体瘤 CAR-T 疗法的临床试验中已观察到严重的 “靶向非肿瘤” 毒性，凸显了解决这一问题的必要性。在此，研究表明，用阻断抗体靶向细胞黏附和迁移分子淋巴细胞功能相关抗原 1（LFA-1；CD11_a/CD18）和极迟活化抗原 4（VLA-4；CD49_d/CD29），可降低小鼠体内 CAR-T 细胞的 “靶向非肿瘤” 毒性。为将这一发现转化为更优的 CAR-T 细胞疗法，研究人员在 CAR-T 细胞中敲除 CD11_a和 CD49_d，或同时敲低 CD11_a、CD49_d以及另一种细胞黏附分子 P - 选择素糖蛋白配体 1（PSGL1）。研究发现，这些经过改造的 CAR-T 细胞在体内 “靶向非肿瘤” 毒性降低，且不影响疗效。此外，该方法还促进了 T 细胞记忆形成并减少了持续性信号传导。基于这些数据，研究人员设计出人类版本的低毒性 CAR-T 细胞，并在体外和体内进一步验证了该方法的可行性。这些结果共同为解决 CAR-T 疗法中 “靶向非肿瘤” 毒性这一临床挑战提供了潜在方案。