原发性纤毛运动障碍新机制：CCDC39/CCDC40 异二聚体缺失引发连锁反应，基因治疗带来新希望

原发性纤毛运动障碍（PCD）病因不明。研究人员利用多种技术研究 CCDC39 和 CCDC40 致病突变的影响。结果发现，CCDC39/CCDC40 异二聚体缺失会导致一系列细胞变化，影响疾病严重程度。这为 PCD 研究和基因治疗探索提供了重要依据。

　　原发性纤毛运动障碍（Primary ciliary dyskinesia，PCD）是一种罕见的单基因综合征，与慢性呼吸道疾病、不孕不育和左右不对称发育异常有关。尽管已经确定了 50 多个导致原发性纤毛运动障碍的基因，但编码卷曲螺旋结构域蛋白 39（CCDC39_{coiled-coil domain-containing 39}）和 CCDC40 的基因突变尤其会引发严重疾病，这无法仅用纤毛运动丧失来解释。在这里，研究人员试图了解这些突变对除运动受损之外的细胞功能的影响。研究人员使用了携带 CCDC39 和 CCDC40 致病突变的人类细胞、莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）遗传学、冷冻电镜和蛋白质组学技术，来确定纤毛组装和纤毛稳定性的扰动，以及多个与运动无关的通路变化。对患者细胞纤毛的蛋白质组学分析发现，轴丝 CCDC39/CCDC40 异二聚体的缺失导致了 90 多种纤毛结构蛋白网络的丢失，其中包括 14 种被定义为纤毛定位识别蛋白，这些蛋白为缺失的结构提供结合位点。该网络的缺失损害了微管结构，激活了细胞质量控制通路，使多纤毛细胞转变为产生黏液的细胞，并导致纤毛周围屏障缺陷。在 CCDC39 突变细胞中，通过表达正常的 CCDC39 转基因，这些表型得以逆转。这些发现表明，CCDC39/CCDC40 异二聚体起到支架作用，支持广泛的纤毛蛋白网络组装，其缺失会导致与运动相关和无关的表型，这或许可以解释疾病的严重程度。基因治疗可能是未来研究中值得探索的潜在治疗方案。