解析人淋巴细胞活化基因 3（LAG-3）-HLA-DR1 - 肽复合物晶体结构，解锁癌症免疫治疗新靶点

为探究淋巴细胞活化基因 3（LAG-3）与人类白细胞抗原 II 类分子（HLA-II）结合机制，研究人员开展 LAG-3–肽–HLA-II 复合物晶体结构研究。结果揭示其结合方式、界面特征等。这为靶向 LAG-3 的免疫调节疗法开发奠定结构基础。

　　淋巴细胞活化基因 3（LAG-3）是 T 细胞上重要的免疫检查点受体，目前正作为癌症免疫治疗的靶点。T 细胞的活性受 T 细胞受体（TCR）信号传导调控，同时受包括程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）、细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）和淋巴细胞活化基因 3（LAG-3）在内的免疫检查点分子限制。此前，LAG-3 与人类白细胞抗原 II 类分子（HLA-II）结合的机制尚不明确。此次研究人员解析出 LAG-3–肽–HLA-II 复合物 3.4 埃的晶体结构，并对复合物界面的能量学进行了探究。与具有同源关系的单体 CD4 受体的 HLA-II 结合位点一致，LAG-3 同型二聚体通过远端 D1 结构域表面与两个 HLA-II 分子侧向结合，形成 38° 的角度偏移。LAG-3 与 HLA-II 的结合界面不连续，且不涉及 D1 额外环（抗 LAG-3 治疗性单克隆抗体的结合位点）。在与 HLA-II 结合时，LAG-3 分子原本具有内在流动性的环变得有序，其接触残基在 HLA-DR、DQ 和 DP 等位基因变体中高度保守。这些研究数据为开发靶向 LAG-3 的免疫调节方法提供了结构基础。