编辑推荐：
在病毒感染中，浆细胞样树突状细胞（pDC）产生的 I 型干扰素（IFN-I）对宿主抗病毒至关重要，但 pDC 在感染后 IFN-I 生成能力下降。研究人员探究其机制，发现 LDHB 是 pDC IFN-I 生成的正调节因子，该研究为平衡免疫和病理提供依据。
在病毒的 “战场” 上，免疫系统就像一座坚固的城堡，而浆细胞样树突状细胞（pDC）则是城堡中发射 “抗病毒炮弹”——I 型干扰素（IFN-I）的关键 “炮台”。IFN-I 对于抵御病毒入侵起着核心作用，能限制病毒传播、抑制肿瘤细胞增殖，还能增强机体的先天和适应性免疫反应 。pDC 作为专门生产 IFN-I 的细胞，在病毒感染时，本应迅速合成并释放大量 IFN-I，成为抵御病毒的 “先锋部队”。
然而，令人困扰的是，在经历了初始的 “火力全开” 后，pDC 却像耗尽燃料的发动机，逐渐失去了产生 IFN-I 的能力。这种现象不仅在小鼠实验中频繁出现，在人类感染如 HIV、HCV、HBV 等病毒时也屡见不鲜。这使得机体对二次感染的抵抗力大幅下降，肿瘤免疫抑制也可能因此加重 。可究竟是什么原因导致 pDC 在抗病毒战斗中 “后劲不足” 呢？这一问题长期以来如同迷雾，笼罩在科研人员心头，阻碍着对病毒感染免疫机制的深入理解，也限制了相关治疗手段的开发。
为了驱散这层迷雾，来自美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校等多个研究机构的研究人员踏上了探索之旅。他们深入研究，发现病毒感染会显著降低 pDC 参与氧化代谢和糖酵解代谢的能力。其中，乳酸脱氢酶 B（LDHB）扮演着至关重要的角色，它是 pDC 产生 IFN-I 的正向调节因子。在小鼠和人类中，LDHB 的缺乏与 IFN-I 生成受抑制、pDC 代谢能力受损以及病毒感染后控制能力下降密切相关 。而恢复 LDHB 的表达，能够部分恢复功能耗竭的 pDC 的活性，增强其产生 IFN-I 的能力。不过，研究也发现，在体内恢复 pDC 中 LDHB 的表达，会增加 IFNAR 依赖的、与感染相关的病理变化。这一研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解病毒感染过程中免疫与病理的平衡机制提供了全新的视角，也为未来开发针对病毒感染和肿瘤免疫治疗的新策略奠定了基础。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是转录组分析技术，通过对感染不同时间点的 pDC 进行 RNA 测序，分析基因表达变化，确定与 pDC 功能相关的基因和信号通路；二是代谢通量分析技术，利用 Agilent Seahorse 平台检测 pDC 的氧消耗率（OCR）和细胞外酸化率（ECAR），评估其代谢能力；三是基因编辑技术，如使用 Cas9 核糖核蛋白（RNP）技术对人类 pDC 的 LDHB 基因进行编辑，研究其对 IFN-I 产生的影响；四是细胞分选技术，通过流式细胞术对不同类型的树突状细胞进行分选和鉴定，以便后续实验研究 。
下面来看具体的研究结果：
- 转录分析揭示 pDC 功能变化相关通路：研究人员以淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染小鼠为模型，对感染不同时间点的 pDC 进行 RNA 测序。发现感染后 pDC 的基因表达发生显著变化，在感染早期（24 小时），与抗病毒反应相关的基因大量表达；而在感染后期（8 天和 30 天），pDC 功能受到抑制，与细胞周期、代谢等相关的基因表达发生改变 。通过基因集富集分析（GSEA）和层次聚类分析，确定了与 pDC 功能变化相关的多个信号通路，还首次定义了 pDC 耗竭特征基因集，为后续研究提供了重要线索。
- 病毒感染导致 pDC 代谢能力持续下降：利用 Seahorse 平台检测发现，感染 LCMV 的小鼠 pDC 在急性（9 天）和慢性（30 天）感染阶段，基础 ECAR 和 OCR 均显著降低，ATP 生成减少，线粒体相关超氧化物（mtSOX）水平也降低，表明 pDC 的氧化磷酸化和糖酵解能力受损。进一步研究发现，感染过程中 pDC 线粒体含量和电荷发生变化，且这些变化部分依赖于 TLR7 信号通路 。
- LDHB 促进 pDC 的 IFN-I 生成和病毒控制：在 “pDC 耗竭特征基因集” 中，LDHB 脱颖而出。它在 pDC 中特异性高表达，且在感染过程中持续下调。通过基因敲除小鼠实验和体内感染实验证实，LDHB 对 pDC 产生 IFN-I 至关重要。缺乏 LDHB 的 pDC 产生的 IFN-I 减少，病毒控制能力下降 。在人类 pDC 中，利用基因编辑和化学抑制实验也得到了类似结果，且发现 HIV 感染患者的 pDC 中 LDHB 表达显著降低。
- 恢复 LDHB 可拯救功能受损的 pDC：从感染小鼠骨髓中获取细胞，转导表达 LDHB 的载体后，pDC 产生 IFN-I 的能力显著提高。在体内实验中，将过表达 LDHB 的前体 DC 细胞（pro-DC）转移到感染小鼠体内，也观察到 pDC 产生 IFN-I 的能力增强 。这表明恢复 LDHB 的表达能够有效拯救功能受损的 pDC。
- LDHB 表达增强病毒相关病理变化：研究发现，在感染小鼠中恢复 pDC 的 LDHB 表达，会导致结肠缩短和炎症增加，且这种病理变化依赖于 IFNAR 信号通路 。这提示 pDC 功能抑制可能是一种保护宿主免受过度免疫病理损伤的保守机制。
研究结论和讨论部分表明，该研究首次全面地揭示了 pDC 抑制与代谢缺陷之间的紧密联系，明确了 LDHB 在 pDC 产生 IFN-I 过程中的关键调节作用 。这不仅为理解病毒感染过程中免疫反应的调控机制提供了新的理论依据，也为开发新型治疗策略开辟了新方向。例如，在肿瘤免疫治疗中，可考虑通过调节 pDC 的代谢和功能来增强机体的抗肿瘤免疫反应；在抗病毒治疗方面，或许能以 LDHB 为靶点，开发新的药物来平衡免疫和病理反应 。同时，研究还发现 pDC 和常规树突状细胞（cDC）在代谢偏好上存在差异，为进一步研究 DC 细胞的代谢调控机制提供了新的视角。但研究也存在一些局限性，如在研究 LDHB 与 pDC 功能关系时，样本量相对较小，未来还需要更多的研究来验证和完善这些发现 。总体而言，这项研究成果意义重大，为生命科学和健康医学领域在病毒感染和免疫相关疾病的研究方面提供了重要的参考和借鉴。
