烟酸皮肤潮红反应联合临床特征识别难治性与非难治性精神分裂症的研究解读

中南大学湘雅二医院精神科（作为第一作者单位）的 Jizhi Wang、Jinfeng Wang 等研究人员在《Schizophrenia》期刊上发表了题为 “Efficacy of identifying Treatment-Resistant and non-Treatment-Resistant Schizophrenia using niacin skin flushing response combined with clinical feature” 的论文。该研究聚焦于难治性精神分裂症（TRS）的早期识别，对于及时调整治疗策略、减轻患者负担及提升社会功能意义重大，为精神分裂症的临床诊疗提供了新的思路和依据。

一、研究背景

精神分裂症是一种严重的精神障碍，全球约有 2360 万患者。药物治疗是主要手段，但约三分之一患者会发展为难治性精神分裂症（TRS）。TRS 不仅严重影响患者身体健康和社会功能，还极大增加了社会经济负担，其治疗成本是病情缓解患者的 3 - 11 倍。因此，早期识别 TRS 患者并调整治疗策略至关重要。

此前研究发现，TRS 与非难治性精神分裂症（NTRS）相比，具有发病年龄早、病程长、复发次数多和药物依从性差等特点。同时，客观有效的生物标志物是疾病鉴别诊断的重要基础，将临床特征与生物标志物相结合，可能在 TRS 早期识别中发挥更大作用。

近年来，烟酸皮肤潮红反应（NSFR）作为精神分裂症潜在的客观生物标志物受到关注。NSFR 的发生涉及磷脂酶 A2（PLA2） - 花生四烯酸（AA） - 环氧化酶 2（COX2）级联途径。然而，在利用 NSFR 对精神分裂症与其他疾病及健康对照进行鉴别诊断时，其敏感性仅为 30% - 60%。目前尚无研究明确 TRS 和 NTRS 在 NSFR 上是否存在差异，以及 NSFR 识别 TRS 的效能如何。

二、研究材料与方法

（一）研究对象

研究于 2021 年 10 月至 12 月在中国湖南法医医院开展，招募了 269 例精神分裂症患者，其中 99 例为 TRS 患者，170 例为 NTRS 患者。TRS 患者需满足 ICD - 10 精神分裂症诊断标准，经过两种抗精神病药物足量全疗程治疗或氯氮平单药足量治疗后症状仍无明显改善；NTRS 患者需满足 ICD - 10 诊断标准，既往抗精神病药物治疗有效且症状改善持续 6 个月以上。排除患有其他精神疾病、有器质性脑病或颅脑损伤史、严重躯体疾病以及拒绝参与研究的患者。

（二）测量工具

通过自设问卷收集患者社会人口学数据。采用阳性和阴性症状量表（PANSS）评估临床症状严重程度，该量表包含 7 项阳性症状、7 项阴性症状和 16 项一般精神病理症状条目，得分越高症状越严重。运用重复性神经心理状态评估量表（RBANS）评估认知功能，涵盖即时记忆、视觉广度、言语功能、注意力和延迟记忆五个维度，得分越高认知功能越好。使用自知力与治疗态度问卷（ITAQ）评估患者对疾病的认知和治疗态度，共 11 个项目，得分越高自知力越好。

（三）烟酸皮肤测试

使用 BrainAid Skin Niacin Response Test Instrument TY - AraSnap - H100 进行烟酸皮肤潮红反应测试。将不同浓度的甲基烟酸水溶液（AMN）置于贴片孔中，贴于患者前臂 1 分钟后取下，在 10 分钟内每隔 10 秒从固定垂直角度拍照，利用智能图像识别软件评估潮红面积，计算 NSFR 总面积和 60 mM AMN 的半数有效浓度（EC50）。

（四）统计分析

运用 SPSS 26.0 软件进行统计分析。连续变量以均值 ± 标准差表示，分类变量以数值表示。连续变量差异采用独立样本 T 检验，分类变量差异采用卡方检验，变量间关系采用 Spearman 相关性分析，使用受试者工作特征曲线（ROC）评估各指标识别 TRS 和 NTRS 的效能，P < 0.05 为差异有统计学意义。

三、研究结果

（一）人口统计学特征和临床特征

在人口统计学特征方面，TRS 和 NTRS 患者在 BMI 和吸烟史方面存在显著差异，NTRS 患者平均 BMI 更高，吸烟患者更多；在性别、年龄、教育程度和饮酒史方面无显著差异。临床特征上，TRS 患者首次发病年龄更小、病程更长、PANSS 总分更高、RBANS 总分和 ITAQ 得分更低，两组在精神疾病家族史方面无显著差异。

广告 “精益生产小达人”争霸赛有奖互动

（二）TRS 和 NTRS 患者 NSFR 的差异

在不同 AMN 浓度下，60、20、6.67 和 2.22 mM 浓度时，TRS 患者平均潮红面积高于 NTRS 患者，但差异无统计学意义；0.74 和 0.25 mM 浓度时，平均潮红面积接近零，未评估其变化趋势。TRS 患者 NSFR 总面积高于 NTRS 患者，差异有统计学意义。计算 60 mM AMN 的 EC50 发现，TRS 患者达到半数最大烟酸反应面积所需时间更短，但差异无统计学意义。

（三）NSFR 总面积与临床特征的相关性

PANSS 得分与首次发病年龄、RBANS 总分、ITAQ 得分呈负相关，与病程呈正相关。病程与首次发病年龄呈负相关，与 NSFR 总面积呈正相关。NSFR 与首次发病年龄、PANSS 得分、RBANS 总分和 ITAQ 得分无显著相关性。

（四）联合 NSFR 和临床特征识别 TRS 和 NTRS 的效能

单独的 NSFR 诊断效能较差，AUC 值为 0.582。首次发病年龄、病程和 RBANS 总分对 TRS 的诊断效能也不佳，AUC 值在 0.578 - 0.610 之间。ITAQ 得分诊断效能较好，AUC 值为 0.869。将首次发病年龄、病程、RBANS 总分、ITAQ 得分和 NSFR 联合诊断，AUC 值为 0.883，诊断效能更好。

四、研究结论与讨论

（一）研究结论

在临床特征中，ITAQ 在识别 TRS 方面具有重要作用；而 NSFR 识别 TRS 的效能较差。将 NSFR 与临床特征相结合，能提高对 TRS 和 NTRS 的鉴别诊断效能。

（二）讨论

本研究发现 TRS 患者的 NSFR 比 NTRS 患者更明显，这与以往认为部分精神分裂症患者 NSFR 减弱的观点不一致，目前对于 TRS 患者中烟酸异常的机制尚无合理解释，后续需进一步研究。研究还探讨了烟酸测试的潜在混杂因素，如性别、年龄、吸烟和抗精神病药物等。本研究中两组患者在性别和年龄上无显著差异，避免了其对 NSFR 的影响；虽然两组吸烟史比例不同，但既往研究表明尼古丁对 NSFR 无显著影响；然而，所有患者在进行 NSFR 测试时都在服用抗精神病药物，不能排除长期用药对烟酸敏感性的影响，后续需对首发精神分裂症患者进行门诊随访评估。

在临床特征方面，TRS 患者首次发病年龄更早，且与 PANSS 总分呈负相关，提示发病年龄越小，精神症状可能越严重，这可能与遗传因素有关。同时，TRS 患者病程更长，认知功能和自知力受损更严重，与精神病症状的严重程度相关。若患者出现上述特征，应警惕发展为 TRS 的可能。

该研究首次将 NSFR 与临床特征相结合来识别 TRS 和 NTRS 患者，其结果为 TRS 的早期识别提供了理论依据，有助于指导临床医生合理用药，如及时使用氯氮平治疗 TRS 患者，缩短不充分治疗时间，对患者症状改善具有重要意义。同时，研究结果也有助于早期识别 TRS 患者，加强对这一群体的管理，减轻家庭和社会的经济负担。