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结节病病因不明，为探究其发病机制，研究人员开展了关于 THE1B 融合转录本的研究。他们发现 19 种 THE1B 融合转录本在结节病患者中异常表达，还找到新转录本 SIRPB1-SIRPD 等。这为结节病研究提供新方向1217。
在生命的遗传密码里，有一些曾经被视为 “垃圾 DNA” 的片段，它们就是内源性逆转录病毒（ERVs），约占人类基因组的 8%。其中，THE1B 元件来自远古逆转录病毒序列，在人类基因组中广泛存在。长期以来，结节病的病因一直是医学领域的谜团。这种病会影响多个器官，形成特征性的肉芽肿，但发病机制却不清楚，尤其是结节病性肌病（SM）。为了揭开这些谜团，来自日本国立神经与精神中心（National Center of Neurology and Psychiatry，NCNP）等机构的研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为结节病的研究开辟了新的道路。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先是 RNA 测序技术，包括短读长和长读长 RNA 测序，对肌肉活检样本进行分析；还开发了一种名为 COFFEE（Comprehensive Fetching of Fusion transcripts between ERVs and Exons of human genes）的新方法，用于识别 THE1B 融合转录本；此外，利用单细胞或单细胞核 RNA 测序，确定转录本在细胞中的表达情况；通过分析公共 RNA 测序数据和进行 RT-qPCR 实验，进一步验证研究结果3419。
研究结果如下：
- 鉴定出 SM 患者中与 CIR1 外显子融合的 THE1B 元件：研究人员在 SM 患者中发现了一种异常剪接的转录本 THE1B/CIR1，它在所有 SM 样本中均存在，而在对照样本中未出现。经分析，其表达在 SM 患者中显著升高，是其他肌肉疾病患者的 116 倍567。
- 通过 COFFEE 方法鉴定与 SM 相关的 THE1B 融合转录本：运用 COFFEE 方法，研究人员在人类基因组中鉴定出 31 个在 SM 患者中显著过表达的 THE1B 位点，并发现了 35 种 THE1B 融合转录本变体，其中 19 种在 SM 患者中高表达，15 种此前未被映射到人类基因组8910。
- 托法替尼治疗降低皮肤结节病中 THE1B 融合转录本的表达：分析皮肤结节病的 RNA 测序数据集发现，经托法替尼治疗后，8 种 THE1B 融合转录本在完全应答者中的表达显著降低，几乎降至零，这表明这些转录本的表达可能反映疾病活动度1112。
- THE1B 融合转录本在巨噬细胞中的表达：通过单细胞和单细胞核 RNA 测序分析，发现 THE1B 融合转录本在肉芽肿相关（GA）巨噬细胞中表达，且不同疾病中表达存在差异。如在结核病（TB）和 SM 中，部分 THE1B 融合转录本的表达细胞类型不同1314。
- TREM2.1 表达与 THE1B 融合转录本的遗传关联：在 SM 患者中，5 种 THE1B 融合转录本与 TREM2 表达呈强正相关，TREM2.1 在 SM 患者中的表达显著高于非 SM 患者，且在皮肤结节病患者经托法替尼治疗后，TREM2.1 表达下降1516。
- 皮肤结节病患者 GA 巨噬细胞中表达的新通读转录本 SIRPB1-SIRPD：研究发现了一种新的通读转录本 SIRPB1-SIRPD，它在 GA 巨噬细胞中表达，且在 SM 患者中的表达显著高于非 SM 患者，有望成为 SM 的生物标志物1718。
研究结论和讨论部分指出，逆转录转座子基因组学揭示了结节病中与 THE1B 融合的转录本和新的通读转录本。这些发现证实了逆转录转座子在结节病发病机制中的作用，为肉芽肿性疾病的诊断和治疗提供了新的思路。然而，该研究存在样本量较小等局限性，未来需要更大规模的研究进一步明确这些转录本的功能。但不可否认的是，这项研究为结节病及相关疾病的研究打开了新的大门，让我们对疾病的认识更进了一步，为后续探索潜在的治疗靶点和诊断方法奠定了坚实基础 。
