TAp63γ：肿瘤抑制而非发育的关键 TP63 异构体 —— 开辟癌症治疗新方向

在生物学领域，TP63 的 p63γ异构体功能不明。为探究其作用，研究人员构建 p63γ基因敲除小鼠模型。结果发现，p63γ缺陷小鼠易患肿瘤、寿命短，且炎症和脂质代谢异常。这表明 TAp63γ主要参与肿瘤抑制，为癌症治疗提供新思路。

　　在生命科学的神秘世界里，细胞的生长、分化和死亡受到众多基因的精密调控。TP63 基因作为其中一员，一直备受科研人员关注。TP63 能表达出 TAp63 和 ΔNp63 两种蛋白，它们又可通过不同的剪接方式产生多种异构体，在肿瘤抑制和组织发育等过程中发挥着重要作用。然而，p63_γ这一异构体的生物学功能却如同隐藏在迷雾中，长期未被清晰揭示。以往研究虽对 TAp63α 和 ΔNp63α 的功能有了一定了解，但 p63_γ的作用仍是个谜。由于其功能的不确定性，在肿瘤防治和发育生物学等领域，科研人员面临着诸多困惑，无法精准地制定干预策略。为了驱散这层迷雾，来自美国加利福尼亚大学戴维斯分校等机构的研究人员踏上了探索之旅，开展了关于 p63_γ功能的深入研究。

研究人员利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，构建了 p63_γ异构体特异性敲除的小鼠模型。通过一系列实验，他们发现 p63_γ缺陷的小鼠竟然是可存活且具有生育能力的，这一结果让人颇为意外，说明 TAp63_γ和 ΔNp63_γ并非胚胎发育和生殖所必需。但这些小鼠却存在严重问题，它们的寿命明显缩短，而且极易患上自发性肿瘤，肿瘤类型包括淋巴瘤、肉瘤以及肝细胞癌（HCC）等。

不仅如此，研究人员还发现，即便部分 p63_γ缺陷小鼠没有患上肿瘤，它们的寿命也比无肿瘤的野生型小鼠短很多。经过深入探究，原来是 p63_γ的缺失导致细胞衰老加速。研究人员通过对肾脏组织进行衰老相关 β- 半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色，以及对小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）进行衰老检测实验，发现 p63_γ缺陷小鼠的细胞衰老标记物表达明显增加。

在进一步的研究中，研究人员还观察到 p63_γ缺陷小鼠多个器官出现慢性炎症，如肝脏、肺、胰腺和肾脏等。通过对相关细胞系进行 RNA 测序分析，他们发现 p63_γ缺失会使 IL-17 和 TNF 等炎症信号通路显著增强，促炎细胞因子 IL17α、TNFα、IL-1β 和 IL18 的表达水平大幅上升。

同时，p63_γ缺陷小鼠还出现了肝脏脂肪变性和脂质代谢异常的情况。与野生型小鼠相比，p63_γ缺陷小鼠的肝脏中甘油三酯（TAGs）和胆固醇酯（CEs）明显积累，血清中 TAGs 水平也显著升高。研究人员利用细胞系进行实验，发现敲除 p63_γ后，细胞内的中性脂质滴数量和大小都显著增加，这进一步证实了 p63_γ在脂质代谢中的重要作用。

为了深入了解 p63_γ调控脂质代谢的机制，研究人员采用了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术。结果发现，p63_γ缺失会使一些免疫细胞的比例增加，同时导致硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1（SCD1）的表达上升。SCD1 是单不饱和脂肪酸合成的限速酶，它的增加会改变脂质稳态。研究人员通过一系列实验，如 RNA 干扰（RNAi）实验，验证了 SCD1 在 p63_γ调控脂质代谢中的关键作用。

综上所述，研究人员通过构建 p63_γ基因敲除小鼠模型、运用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术、单细胞 RNA 测序等多种方法，得出 TAp63_γ是 TP63 主要的肿瘤抑制异构体，而非发育相关异构体的结论。它通过维持正常的炎症反应和脂质稳态发挥作用，这一发现为癌症治疗提供了新的潜在靶点和策略。研究人员可以针对 p63_γ相关的信号通路，开发新的药物，有望更有效地治疗 p63_γ缺陷相关的肿瘤。同时，这一研究也加深了人们对 TP63 基因家族功能的理解，为发育生物学和肿瘤学等领域的研究提供了重要的理论依据。

在讨论部分，研究人员进一步强调了 TP63_γ在肿瘤抑制中的重要性，同时也指出虽然 TAp63_γ被认为具有肿瘤抑制作用，但具体机制仍需进一步研究。此外，p63_γ缺陷小鼠中炎症与脂质代谢异常之间的相互作用复杂，它们如何相互影响以及对肿瘤发生发展的具体贡献，还需要更多的研究来阐明。这些后续研究将有助于更深入地了解肿瘤发生的机制，为开发更精准、有效的癌症治疗方法奠定基础。