基因编辑胎盘类器官：解锁 ACE2在胎盘发育中的关键密码

《Cell Death & Disease》：Genetically edited human placental organoids cast new light on the role of ACE2

为探究 ACE2在胎盘发育中的作用及 ACE2 rs2074192 基因变异的影响，研究人员构建 ACE2敲除和 ACE2 rs2074192 胎盘类器官模型。结果发现 ACE2影响胎盘细胞生长等，该研究为理解胎盘发育提供新视角。

　　在生命的奇妙旅程中，怀孕和胎儿发育一直是科学界密切关注的焦点。然而，尽管产科护理取得了显著进步，但诸如小于胎龄儿（small - for - gestational - age，SGA）、胎儿生长受限（fetal growth restriction）和子痫前期（preeclampsia）等妊娠并发症，依然像隐藏在暗处的 “敌人”，威胁着母婴健康。近年来，研究发现胎盘功能在这些并发症中起着关键作用，而胎盘血管紧张素转换酶 2（angiotensin - converting enzyme 2，ACE₂）基因表达的变化，可能是打开这些谜团的关键 “钥匙”。

此前，ACE₂因在新冠疫情中作为 SARS - CoV - 2 的受体而受到广泛关注，但它在胎盘中的作用却鲜为人知。孕妇体内 ACE₂循环水平高于非孕妇，且在多种妊娠并发症中，ACE₂的丰度会发生改变，其基因变异也与多种妊娠并发症相关。不过，目前对于 ACE₂遗传变异和分子通路如何导致这些妊娠疾病，我们的了解还十分有限。在这样的背景下，来自弗林德斯大学（Flinders University）、维也纳医科大学（Medical University of Vienna）等研究机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Cell Death and Disease》上。

为了深入探究 ACE₂在胎盘发育中的作用，以及胎儿携带 ACE₂ rs2074192 基因变异的影响，研究人员运用了多种关键技术方法。他们从 3 名患者的胎盘组织中分离出滋养层干细胞（trophoblast stem cells，TSCs），通过基因编辑技术构建了 ACE₂敲除（ACE₂^-/-）和携带 ACE₂ rs2074192 基因变异（CC、CT、TT 基因型）的胎盘类器官模型。利用 qPCR、Western Blotting、ELISA 等实验技术，对细胞和类器官的生长参数、相关蛋白和 mRNA 表达、酶活性等进行检测分析。

研究结果如下：

• ACE₂敲除胎盘类器官：ACE₂^+/+和 ACE₂^{+/ -} 类器官的 ACE₂ mRNA 和蛋白表达显著高于 ACE₂敲除类器官。ACE₂敲除导致 TSC 增殖和迁移变慢，细胞死亡增加。同时，ACE₂敲除显著降低胎盘类器官中 ACE 蛋白表达，减小类器官直径并使其生长不对称。
• 携带 ACE₂ rs2074192 基因变异的胎盘类器官：TT 基因型类器官的 ACE₂ mRNA 和蛋白表达显著高于 CC 和 CT 基因型。虽然 ACE 蛋白表达在三种基因型间无显著差异，但 TT 基因型的 ACE₂/ACE 比值更高。值得注意的是，TT 基因型类器官的 ACE₂酶活性显著降低，且类器官直径减小、生长不对称。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次成功构建 ACE₂敲除和携带特定 SNP 的胎盘类器官模型，证实 ACE₂对胎盘细胞生长、类器官大小和生长至关重要。ACE₂与 ACE 的平衡被打破会影响胎盘发育。ACE₂ rs2074192 TT 基因型虽增加 ACE₂表达，但酶活性降低，可能通过影响 ACE₂/ACE 比值影响胎盘发育。这一研究为理解胎盘发育机制提供了新视角，有助于进一步探究妊娠并发症的发病机制，为改善母婴健康提供理论依据。同时，研究中建立的基因编辑胎盘类器官技术，也为研究其他基因及其变异对胎盘生长和功能的影响提供了有力工具，具有重要的科学意义和应用价值。