靶向 EZH2 提升 KDM6A 缺陷型食管鳞癌放射敏感性：EZH2 与 HIF-1α 协同抑制 ACSL4 抗铁死亡的关键作用

赖氨酸去甲基化酶 6A（KDM6A）与 EZH2 抑制剂疗效相关，但食管鳞癌（ESCC）中 KDM6A 突变情况及 EZH2 抑制剂靶向性未知。研究人员开展相关研究，发现 KDM6A 缺陷型 ESCC 细胞对 EZH2 抑制剂更敏感，为相关治疗提供了临床前证据。

　　赖氨酸去甲基化酶 6A（KDM6A）作为 zeste 同源物增强子 2（EZH2）的基因拮抗剂，其突变状态与 EZH2 抑制剂在多种恶性肿瘤中的治疗效果密切相关。然而，食管鳞状细胞癌（ESCC）中 KDM6A 的突变情况以及 EZH2 抑制剂的治疗靶向性尚未见报道。在本研究中，研究人员发现，约 9.18%（9/98）的食管鳞状细胞癌组织存在 KDM6A 突变，其中 7 例导致其表达完全缺失，进而失去去甲基化酶功能。研究还发现，KDM6A 缺陷型食管鳞状细胞癌细胞对 EZH2 抑制剂的敏感性增加，且 EZH2 抑制剂在 KDM6A 缺陷型食管鳞状细胞癌细胞中具有明显的放射增敏活性。进一步的转录组分析显示，铁死亡与 EZH2 抑制对 KDM6A 缺陷型食管鳞状细胞癌细胞产生的放射增敏作用有关。随后进行的染色质免疫沉淀（ChIP）、免疫共沉淀和荧光素酶报告实验表明，在 KDM6A 缺陷型食管鳞状细胞癌细胞中：（1）长链酰基辅酶 A 合成酶家族成员 4（ACSL4）是 EZH2 调节铁死亡的靶基因；（2）电离辐射（IR）诱导的缺氧诱导因子 1α 亚基（HIF-1α）是 EZH2 抑制 ACSL4 的主要介导因子；（3）ACSL4 启动子的 HRE7-8 区域是 EZH2 对 ACSL4 发挥抑制功能所必需的；（4）EZH2 通过与 HIF-1α 形成共抑制复合物来调节 ACSL4。该研究提供了临床前证据，支持 EZH2 抑制剂可能为 KDM6A 缺陷型食管鳞状细胞癌患者带来治疗益处的观点。