抑制TIGIT具有HIV库根除潜力

　　

近期，来自中国中国医科大学的科学家在《mBio》上发表了一篇题为“Inhibition of TIGIT on NK cells improves their cytotoxicity and HIV reservoir eradication potential”的研究论文。该研究揭示了TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域）在自然杀伤（NK）细胞上的作用机制，并提出了通过抑制TIGIT来增强NK细胞对HIV潜伏库的清除能力的新策略。这一成果为HIV治疗提供了新的思路，也为未来开发针对HIV潜伏库的免疫疗法奠定了基础。

尽管抗逆转录病毒治疗（ART）能够有效降低病毒载量，但HIV的潜伏库仍然存在，使得HIV感染无法完全治愈。HIV潜伏库主要存在于潜伏感染的CD4+ T细胞中，这些细胞在ART治疗下仍然可以被再激活并产生传染性病毒。因此，探索新的策略以清除HIV潜伏库是实现HIV治愈的关键。

本研究探讨了NK细胞亚群比例及其相关抑制性或激活性受体对HIV潜伏库的影响。

NK细胞是先天免疫系统的重要组成部分，能够识别并清除病毒感染的细胞和肿瘤细胞。NK细胞在HIV感染中的作用已被广泛研究，但其对HIV潜伏库的影响尚不清楚。TIGIT是NK细胞上的一种重要抑制性受体，能够抑制NK细胞的细胞毒性。本研究旨在探讨TIGIT在NK细胞上的表达与HIV潜伏库大小之间的关系，并揭示其潜在机制。

研究人员收集了接受ART治疗的HIV感染者的外周血样本，并分离出NK细胞。通过流式细胞术分析了NK细胞亚群的比例及其表面标志物的表达，特别是TIGIT的表达水平。研究人员还检测了HIV DNA、HIV msRNA和HIV usRNA的水平，以评估HIV潜伏库的大小。此外，研究人员利用共培养实验，评估了NK细胞对再激活的潜伏感染CD4+ T细胞的细胞毒性，并通过抑制TIGIT来观察其对NK细胞功能的影响。

NK细胞亚群与HIV潜伏库的关系

研究人员发现，CD56−CD16+ NK细胞的比例与HIV潜伏库大小呈正相关，而IFN-γ+ NK细胞的比例与HIV潜伏库呈负相关。这表明CD56−CD16+ NK细胞可能在HIV潜伏库的维持中发挥重要作用，而IFN-γ+ NK细胞可能有助于控制HIV潜伏库。

TIGIT表达与HIV潜伏库的关系

研究还发现，TIGIT在NK细胞上的表达与HIV潜伏库大小呈正相关。特别是CD56−CD16+和CD56dim NK细胞亚群中TIGIT的表达水平与HIV潜伏库大小密切相关。这表明TIGIT可能通过抑制NK细胞的功能，促进HIV潜伏库的维持。

TIGIT对NK细胞功能的影响机制

机制研究表明，TIGIT通过抑制PI3K-Akt-mTOR-mTORC1（s6k）信号通路减少NK细胞中IFN-γ的产生。这一发现揭示了TIGIT对NK细胞功能的抑制机制，为开发针对TIGIT的免疫疗法提供了理论基础。

抑制TIGIT增强NK细胞的细胞毒性

研究人员通过抑制TIGIT，观察到NK细胞对再激活的潜伏感染CD4+ T细胞的细胞毒性显著增强。这表明抑制TIGIT可以增强NK细胞清除HIV潜伏库的能力。

本CD56−CD16+ NK细胞的比例与HIV潜伏库大小呈正相关，而IFN-γ+ NK细胞的比例与HIV潜伏库呈负相关。此外，TIGIT在NK细胞上的表达与HIV潜伏库大小呈正相关。机制研究表明，TIGIT通过抑制PI3K-Akt-mTOR-mTORC1（s6k）信号通路减少NK细胞中IFN-γ的产生。重要的是，抑制NK细胞上的TIGIT可以增强其清除再激活的潜伏感染CD4+ T细胞的能力。强调了NK细胞在控制HIV潜伏库中的关键作用，并表明TIGIT是增强NK细胞介导的HIV潜伏库清除的有前景的靶点。