停止老化?-功能性造血干细胞引领潮流

　　

延缓衰老？功能性造血干细胞（HSCs）指明方向

丽贝卡?T?朱（Rebecca T. Chu），亚当?B?施罗尔（Adam B. Schroer），索尔?A?维列达（Saul A. Villeda）
? 作者，独家授权给中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，2025 年
《细胞研究》（Cell Research）（2025 年）0:1 - 2；https://doi.org/10.1038/s41422 - 025 - 01079 - 7

衰老的免疫系统会促使全身衰老，是老年人发病和死亡的一个驱动因素。在《细胞研究》杂志最近发表的一篇论文中，王等人鉴定出了老年造血干细胞（HSCs）中具有恢复能力的亚群和功能失调的亚群，其中选择性减少功能失调的老年 HSCs 可改善小鼠的衰老表型并延长其寿命。

确定全身衰老的治疗靶点，有助于应对老年人群中日益增长的与年龄相关疾病和发病负担。血液及其成分被认为是衰老的驱动因素，也是恢复青春的治疗靶点。先前在衰老小鼠模型中的研究表明，异时性移植骨髓或外周免疫细胞能够恢复健康并延长寿命，这表明以造血干细胞（HSCs）本身为靶点具有潜在意义。HSCs 具有自我更新能力，并且能够产生所有血细胞。尽管 HSCs 储备会随着年龄增长而增加，但 HSCs 会发生与年龄相关的重大变化，这些变化会降低其再生潜能、使谱系分化潜能偏向髓系细胞，并降低归巢到造血微环境的效率。与年龄相关的分化向髓系细胞转变，同时牺牲了淋巴系细胞，导致免疫系统出现适应不良。以偏向髓系的 HSCs 为靶点，有望使衰老的免疫系统恢复活力。然而，针对 HSCs 亚群是否会影响全身衰老，尚未得到评估。

鉴于最近的研究显示年轻造血系统具有恢复青春的潜力，并且在衰老过程中 HSCs 的异质性增加，王等人试图鉴定出具有更具恢复能力的分子特征的 HSCs 亚群，以期减轻衰老表型（图 1）。研究人员在小鼠中确定了年轻和老年 HSCs 之间的功能差异，并通过竞争性移植实验证实，年轻 HSCs 在免疫系统的植入和重建方面表现更优。在二次移植中，这种与年龄相关的差异依然存在，进一步支持了细胞内在的衰老机制。从功能上看，接受年轻供体 HSCs 移植的受体小鼠，其衰老表型有所减轻，这与之前异时性骨髓移植的观察结果一致。

在分子层面，单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）分析揭示了年轻和老年 HSCs 之间存在不同的转录特征。老年静止期 HSCs 具有更高的异质性，而年轻静止期 HSCs 则呈现出一致的分子特征。老年 HSCs 可分为三个不同的簇，其中两个簇表达与衰老相关的转录特征，而第三个簇表达的转录特征与年轻 HSCs 相似，主要与细胞增殖过程相关。

为了检测这种更类似年轻 HSCs 的亚群，王等人鉴定出了随着年龄增长而上调且在细胞表面表达的基因，其中 CD150 成为一个有前景的候选基因。先前的研究已将 CD150 确定为偏向髓系的 HSCs 的标志物，这类细胞会随着年龄增长而克隆性扩增。为了验证 CD150 作为 HSC 衰老标志物的作用，研究人员采用基于荧光激活细胞分选（FACS）的方法，根据 CD150 水平将 HSCs 分为四组。CD150 水平与先前描述的 HSC 衰老标志物呈正相关，与年轻 HSCs 中高表达的基因呈负相关。在功能上，与高表达 CD150 的 HSCs 相比，来自老年供体小鼠的低表达 CD150 的 HSCs 在初次和二次竞争性移植实验中表现出更好的植入能力，呈现出更具恢复能力的 HSC 表型。

为了表征低表达 CD150 的 HSCs 的增殖和分化能力，研究人员以不同比例连续移植低表达 CD150 的 HSCs 和高表达 CD150 的 HSCs。即使在移植比例较低的情况下，低表达 CD150 的 HSCs 亚群在 B 细胞和初始 T 细胞的植入和重建方面仍表现更优。此外，在移植高表达 CD150 的 HSCs 后，外周血中髓系细胞的频率更高，这与老年 HSCs 具有偏向髓系的分化潜能相符。最显著的是，接受低表达 CD150 的 HSCs 移植的小鼠在寿命以及运动功能等多种健康指标方面，均优于接受高表达 CD150 的 HSCs 移植的小鼠，这表明在老年时去除高表达 CD150 的 HSCs、保留低表达 CD150 的 HSCs，可能减轻与年龄相关的变化。

虽然这些数据令人振奋地表明，以有缺陷的高表达 CD150 的 HSCs 为靶点，是对抗老年人衰老的一种有前景的方法，但进一步的研究将有助于确定其治疗潜力的大小。移植实验是在中年受体小鼠中进行的，结果表明减少高表达 CD150 的 HSC 群体，可以缓解或可能延缓与年龄相关的表型。然而，这种治疗方法是否能在老年动物生命晚期使其恢复活力（即逆转衰老），仍是一个悬而未决的问题。对与衰老相关的变化进行更广泛的评估，包括全身炎症以及大脑衰老等各种组织功能障碍，将有助于确定以高表达 CD150 的老年 HSCs 为靶点的治疗潜力的强弱。此外，研究改变 HSCs 亚群对全身衰老的影响也很有必要。具体而言，是哪些谱系细胞类型在促进与年龄相关的表型，以及这些细胞如何与组织相互作用，进而随着年龄增长影响组织功能？

确定针对人类功能失调的老年 HSCs 的靶向方法，对于这些研究结果的转化应用至关重要。目前，低表达 CD150 的 HSCs 在人类中是否能抵抗与年龄相关的变化尚未得到证实。此外，还需要研究确定去除功能失调的老年 HSCs 的最佳策略。最近一项研究在小鼠中使用包括抗 CD150 在内的抗体鸡尾酒，以偏向髓系的 HSCs 为靶点来恢复免疫系统活力，这为利用这种抗体鸡尾酒方法减轻全身衰老提供了可能。值得注意的是，使用这种基于抗体的方法靶向 CD150 阳性细胞并非没有潜在的不良影响，因为 CD150 最初被确定为长期造血干细胞（LT - HSCs）的通用标志物。除了 CD150，其他功能失调的老年 HSCs 候选标志物（如 Selp 和 Clca3a1）也已被鉴定出来。因此，应探索同时靶向多种细胞表面蛋白的组合方法，以选择性地靶向功能失调的老年 HSCs。解决这些遗留问题，对于通过靶向去除功能失调的 HSCs，实现老年人全身恢复活力这一令人期待的前景至关重要。

参考文献

1. Yousefzadeh, M. J. 等人，《自然》594 卷，100 - 105 页（2021 年）。

2. Smith, L. K. 等人，《衰老细胞》19 卷，e13192（2020 年）。

3. Bieri, G., Schroer, A. B. & Villeda, S. A.，《自然神经科学》26 卷，379 - 393 页（2023 年）。

4. Guderyon, M. J. 等人，《衰老细胞》19 卷，e13110（2020 年）。

5. Ross, J. B. 等人，《自然》628 卷，162 - 170 页（2024 年）。

6. Das, M. M. 等人，《通讯生物学》2 卷，73 页（2019 年）。

7. Beerman, I. 等人，《美国国家科学院院刊》107 卷，5465 - 5470 页（2010 年）。

8. Kiel, M. J. 等人，《细胞》121 卷，1109 - 1121 页（2005 年）。

9. Svendsen, A. F. 等人，《血液》138 卷，439 - 451 页（2021 年）。

10. Kim, K. M. 等人，《自然通讯》13 卷，5187 页（2022 年）。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

其他信息

通信和材料索取请联系索尔?A?维列达（Saul A. Villeda）。
重印和许可信息可在http://www.nature.com/reprints上获取。