综述：大麻素受体药理学进展：从受体结构解析到配体发现

（编辑推荐）本文系统综述了大麻素受体（CB1/CB2）的结构特征、信号通路及药物研发进展，涵盖激动剂/拮抗剂/反向激动剂等经典药物，重点解析变构调节位点（PAMs/NAMs）和结构导向的变构药物（如ago-BAMs）开发策略，为靶向治疗疼痛、癫痫、多发性硬化等疾病提供新思路。

　　

Abstract
大麻（Cannabis sativa）的药用与娱乐用途已有数千年历史。如今，大麻衍生药物被用于治疗慢性疼痛、癫痫、多发性硬化和化疗诱导恶心等疾病。然而，大麻使用障碍（CUD）已成为全球第三大物质滥用疾病。大麻素受体作为大麻及其类似物的主要作用靶点，其调控机制和完整治疗潜力尚未完全阐明，阻碍了新一代大麻素药物的开发。

大麻素受体的分布与功能
CB1受体主要分布于中枢神经系统，参与调节神经递质释放和突触可塑性；CB2受体则富集于免疫系统，调控炎症反应。两者均通过G_i/o蛋白偶联通路抑制腺苷酸环化酶（AC），并激活MAPK和PI3K/Akt等下游信号。

经典药物与变构调节突破
Δ⁹-THC等激动剂通过正位结合位点激活受体，但易引发精神副作用。近年研究发现CB1受体存在多个变构位点，如正变构调节剂（PAMs）GAT211可增强内源性大麻素结合，而负变构调节剂（NAMs）如PSNCBAM-1能选择性抑制CB1活性。结构解析显示，变构位点位于跨膜区（如TM3-TM4界面），为设计亚型选择性药物提供可能。

结构导向的药物发现
冷冻电镜技术揭示了CB1与变构剂复合物的三维结构，促成“变构激动剂-偏向性调节剂”（ago-BAMs）的开发。这类分子既能变构激活CB1，又可偏向性激活特定通路（如β-arrestin通路），减少不良反应。

未来展望
变构调节剂有望解决传统大麻素药物的成瘾性和脱靶效应，针对CUD、神经退行性疾病等开辟精准治疗路径。结合人工智能与结构生物学，大麻素受体药理学将加速下一代智能药物的诞生。