探寻肺鳞癌预后新密码：微生物与基因标记物的协同作用

肺癌一直是威胁人类健康的 “头号杀手”，肺鳞癌（LUSC）作为非小细胞肺癌的主要亚型，患者预后较差。为改善这一现状，研究人员开展了肺鳞癌微生物和基因标记物预后作用的研究。他们发现 18 种微生物属和 4 种 mRNA 与 LUSC 预后相关，为精准治疗提供了依据。

　　肺癌，这个令人闻风丧胆的疾病，每年都无情地夺走无数人的生命。其中，肺鳞癌（LUSC）作为非小细胞肺癌的重要 “成员”，更是让患者和家属陷入绝望的深渊。尽管现代医学在诊断和治疗技术上不断取得进步，但肺鳞癌患者的预后情况依旧不容乐观，五年生存率低于 20%，2 年内局部复发的概率高达 33%。这就如同在黑暗中摸索，患者急需一盏明灯照亮前行的道路。

在这样的困境下，人们逐渐意识到肿瘤微环境的重要性，尤其是微生物群落对癌症的发生和发展有着不可忽视的影响。以往，人们认为肺部是无菌的，但现在发现，这里其实存在着一个多样的微生物世界。微生物群落的失衡与多种癌症相关，在肺鳞癌中，微生物可能通过调节免疫系统、产生代谢产物等方式影响肿瘤的行为。与此同时，基因层面的研究也在不断深入，RNA 测序（RNA-Seq）技术让人们对肿瘤的遗传和转录组改变有了更深入的了解。然而，微生物群落对肺鳞癌预后的具体影响还没有被完全揭示，将微生物和基因数据结合起来的研究也较少。

为了填补这些空白，中国人民解放军总医院第五医学中心等机构的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为肺鳞癌的治疗带来了新的希望。

研究人员为了开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：从公开数据库获取肺鳞癌患者微生物属水平丰度数据和 RNA-Seq 数据，其中包括来自癌症基因组图谱（TCGA）的训练数据集，以及来自基因表达综合数据库（GEO）的 GSE19188 和 GSE157009 验证数据集。通过多种统计分析方法，如单变量 Cox 回归分析、最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归、多变量 Cox 回归分析等构建模型，并进行预后性能评估。

下面来看具体的研究结果：

• 筛选微生物属水平丰度数据：单变量 Cox 回归分析发现 55 种微生物与肺鳞癌患者生存结局显著相关，经过 LASSO 分析和多变量 Cox 回归分析，最终确定 18 种微生物（如固氮菌_Azotobacter、布赫纳氏菌_Buchnera等）与患者生存结局密切相关。
• 微生物预后风险评分特征：根据 18 种微生物构建微生物风险评分（RS）模型，训练数据集患者依此分为高、低风险组。高、低风险组患者总生存期（OS）差异显著（p<0.0001），该模型在 1 年、3 年、5 年生存率预测中表现良好（AUC_{1 -year} =0.690，AUC_{3 -year} =0.736，AUC_{5 -year} =0.771） 。在列线图（nomogram）中，微生物预后模型风险评分比其他临床指标权重更高，净获益更大，校准曲线显示其预测与实际生存高度吻合。免疫微环境分析表明，低风险患者免疫检查点（如 CEACAM1、TNFRSF14）表达更高，幼稚和记忆 B 细胞在高低风险组间差异显著。
• 筛选 mRNA 数据：利用 XGBOOST 筛选微生物模型高低风险组特征基因，与单变量 COX 分析筛选出的 mRNA 取交集，经 LASSO 分析和多变量 COX 分析，最终确定 4 种与肺鳞癌预后高度相关的 mRNA（C9orf131、SLN、SSX5、FAM110A）。
• mRNA 预后风险评分特征：基于 4 种 mRNA 构建 mRNA 风险评分模型，训练数据集患者分组后，高低风险组 OS 差异显著（p<0.0001），模型在 1 年、3 年、5 年生存率预测中表现良好（AUC_{1 -year} =0.690，AUC_{3 -year} =0.736，AUC_{5 -year} =0.771） 。在 GSE19188 和 GSE157009 数据集验证中，不同风险组患者生存差异显著。列线图中，mRNA 和微生物预后特征风险评分比其他临床指标权重更高，但 mRNA 预后特征风险评分净获益低于微生物预后特征。校准曲线显示 mRNA 预后特征对 1 - 3 - 5 年生存率预测与实际生存吻合度高。免疫微环境分析显示，低风险患者免疫检查点（ADORA2A、TNFRSF9、TNFSF4）表达更高，多种 T 细胞（如 CD4 记忆静止 T 细胞、CD4 记忆活化 T 细胞等）在高低风险组间差异显著。此外，mRNA 预后模型在不同年龄、性别、临床分期患者中的预测效果存在差异。

研究结论和讨论部分意义重大。研究发现的 18 种微生物属和 4 种 mRNA 与肺鳞癌预后显著相关。这些微生物可能通过调节免疫反应、影响炎症微环境来影响肿瘤行为；而 4 种 mRNA 在细胞过程中发挥重要作用，如 SLN 可能参与细胞信号通路，SSX5 与肿瘤侵袭性相关，FAM110A 影响细胞增殖和凋亡。二者联合分析有助于深入理解肿瘤微环境。这一研究为临床实践提供了新的方向，所确定的微生物和 mRNA 标记物可用于开发诊断测试，帮助医生对患者进行风险分层，制定更个性化的治疗方案，同时也为将微生物组分析纳入常规临床实践提供了理论依据，有望改善患者的治疗效果和预后情况。