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为解决高胆固醇血症治疗难题，研究人员开展了关于 CAR 激动剂 / PXR 拮抗剂 MI-883 对饮食诱导的高胆固醇血症模型影响的研究。结果发现 MI-883 可有效调节相关基因，降低血浆胆固醇。这为治疗代谢疾病提供了新策略。
在生命的长河中，人体的代谢平衡至关重要，而胆固醇代谢异常与多种疾病密切相关。其中，高胆固醇血症就像一颗 “定时炸弹”，随时可能引发心血管等严重疾病，威胁人类健康。目前，虽然对胆固醇代谢的研究取得了一些进展，但仍面临诸多挑战。组成型雄甾烷受体（CAR）和孕烷 X 受体（PXR）作为核受体家族的重要成员，在胆固醇和胆汁酸代谢中起着关键作用。然而，CAR 和 PXR 在胆固醇代谢中的具体机制尚未完全明确，且缺乏同时靶向这两个受体的有效药物。为了攻克这些难题，来自查尔斯大学、捷克科学院等多个研究机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员开展了一项关于 MI-883 对饮食诱导的高胆固醇血症模型影响的研究。MI-883 是一种新型的 CAR 激动剂 / PXR 拮抗剂，他们通过一系列实验探究其在调节胆固醇和胆汁酸稳态方面的作用。研究结果表明，MI-883 能显著降低血浆胆固醇水平，增强粪便胆汁酸排泄，为高胆固醇血症的治疗提供了新的策略和潜在药物。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：通过多种细胞实验，如 TR-FRET CAR 共激活剂结合试验、CAR 和 PXR 荧光素酶基因报告试验等，来检测 MI-883 与受体的相互作用及对基因表达的影响；利用动物实验，如在人源化 PXR-CAR-CYP3A4/3A7 小鼠模型中进行高脂饮食（HFD）和高胆固醇饮食（HCD）实验，观察 MI-883 对代谢指标的影响；运用组学技术，如 mRNA 测序（RNA-Seq）分析肝脏样本，探究 MI-883 对基因表达谱的调控作用 。
MI-883 作为双功能 CAR/PXR 配体
MI-883 是一种含氟衍生物，其特定的氟化修饰增强了代谢稳定性和生物半衰期，且不影响对人 CAR 受体的激活。在实验中，MI-883 表现出高效激活 CAR 的能力，同时能抑制 PXR 的活性，通过与 PXR 的配体结合口袋（LBP）直接相互作用发挥抑制效果。
MI-883 的药代动力学特性和临床前毒性测试
在 C57BL/6N 小鼠的药代动力学研究中，MI-883 经腹腔注射和口服给药后，分别具有 217 分钟和 170 分钟的生物半衰期，主要分布于肝脏并经胆汁排出。此外，MI-883 对 CYP3A4 活性抑制较弱，对 CYP2B6 无抑制作用，且在临床前毒性测试中表现出良好的安全性。
MI-883 稳定野生型 CAR 并呈现独特的 PXR 结合模式
分子动力学（MD）模拟显示，MI-883 在野生型 CAR 的配体结合域（LBD）中呈 U 形构象，与 CITCO 相似，通过多种相互作用稳定结合。在 PXR-LBD 中，MI-883 与 SR12813 相比，结合模式独特，且与 PXR 的相互作用涉及更多极性相互作用，同时影响受体关键区域的距离，这些差异可能与它的拮抗作用相关。
MI-883 调节 CAR 和 PXR 与共激活剂 / 共抑制器的相互作用
MARCoNI 核受体 - 共调节因子相互作用分析表明，MI-883 与 CITCO 类似，能吸引多种共激活剂与 CAR 结合。在细胞实验中，MI-883 不招募共激活剂与 PXR 结合，反而破坏 PXR 与共抑制器 NCOR2 的相互作用，阻断激动剂利福平对共激活剂 NCOA1 的招募。
MI-883 调节 CAR/PXR 在靶基因调控中的相互作用
研究发现，MI-883 对 CYP3A4 和 CYP2B6 等靶基因的表达具有不同的调节作用。在不同细胞模型中，它以 PXR 依赖的方式抑制 CYP3A4 的表达，而对 CYP2B6 的调节则显示出 CAR 激活主导的特征。同时，MI-883 对参与胆固醇、胆汁酸合成和脂质调节的关键基因也有复杂的调节作用，这些调节作用因基因和细胞模型而异。
MI-883 选择性降低血浆胆固醇浓度
在人源化 PXR-CAR-CYP3A4/3A7 小鼠模型中，MI-883 在 HFD 和 HCD 实验中均能降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，对高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度在雄性小鼠中有降低作用，在雌性小鼠中对甘油三酯水平有一定影响，但对其他生化指标影响较小，且不影响血糖稳态。
胆固醇、胆汁酸和脂质组分析
脂质组学和代谢组学分析显示，MI-883 可降低肝脏中的游离胆固醇，增加粪便中胆汁酸的排泄，但对血浆和肝脏中的甘油三酯、胆汁酸水平以及血浆代谢组无显著影响。同时，它会引起肝脏脂质类别的变化，如增加某些含有长链和高度不饱和脂肪酸的甘油三酯，降低总溶血磷脂酰胆碱（LPC）水平。
肝脏样本的 NGS RNA-Seq 分析
RNA-Seq 分析表明，MI-883 显著上调参与外源性物质代谢、不饱和脂肪酸和类花生酸脂质代谢的基因和通路，下调参与脂肪酸代谢的基因。此外，它还影响与胆固醇代谢相关的基因表达，如下调 Scarb1、Angptl3 和 Lipc 等基因，同时对一些载脂蛋白基因也有调节作用，且这种调节与 CAR 激活有关。
MI-883 对人肝细胞肥大和增生的影响
在啮齿动物中，Car 激活与肝脏肥大和增生相关，但在人源化模型中这种现象减弱或消失。研究发现，MI-883 在人源化 PXR-CAR-CYP3A4/3A7 小鼠和 3D 人肝细胞球模型中，对关键增殖生物标志物无显著影响，也未引起肝脏明显增大，表明它不会刺激人肝细胞的肥大和增生。
研究表明，MI-883 作为一种新型的 CAR 激动剂 / PXR 拮抗剂，具有良好的理化性质、代谢稳定性和药代动力学特性，且安全性高。它在调节胆固醇和胆汁酸稳态方面展现出显著效果，为治疗高胆固醇血症等代谢疾病提供了新的方向。同时，该研究也加深了人们对 CAR 和 PXR 在代谢调节中相互作用的理解，为开发针对多种外源性核受体的配体提供了理论依据，有望推动精准调节肝脏代谢的药物研发进程，为广大代谢疾病患者带来新的希望。
