大规模多组学研究：解锁射血分数降低和保留的心力衰竭（HFrEF 和 HFpEF）药物靶点密码

心力衰竭（HF）治疗手段有限。研究人员通过对超 42 万参与者开展孟德尔随机化研究，区分 HF 的两种亚型 —— 射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的病理机制，确定多个靶点，为亚型特异性治疗提供依据。

　　心力衰竭（HF）的治疗选择有限。在这项研究中，研究人员对 HF 的两种亚型 —— 射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的病理生理基础进行了区分，并揭示了亚型特异性的治疗策略。研究人员利用孟德尔随机化方法，对 “百万退伍军人计划” 中超过 420,000 名参与者（27,799 例 HFrEF 和 27,579 例 HFpEF 病例）的人类蛋白质组和转录组的因果作用展开研究。他们创建了涵盖疗效、安全性、创新性、成药性和作用机制的治疗靶点图谱。研究人员在超过 175,000 名不同血统的参与者中对研究结果进行了验证。研究确定了 70 个 HFrEF 靶点和 10 个 HFpEF 靶点，其中 58 个靶点此前未被报道。值得注意的是，HFrEF 和 HFpEF 的靶点没有重叠，这表明针对不同亚型进行特异性治疗的必要性。研究还将 14 个之前未分类的 HF 位点归类为 HFrEF。研究证实了泛素 - 蛋白酶体系统、小泛素相关修饰物途径、炎症和线粒体代谢在 HFrEF 中的作用。在具有成药性的基因中，IL₆R、ADM 和 EDNRA 成为潜在的 HFrEF 靶点，而 LPA 则成为两种亚型的潜在靶点。