爱尔兰和英国近代人口历史的遗传学观点

　　

爱尔兰和英国近期人口历史的遗传学新视角

近期，来自爱尔兰皇家外科医学院（Royal College of Surgeons in Ireland）等多个单位的研究人员，在《欧洲人类遗传学杂志》（European Journal of Human Genetics）上发表了题为 “A genetic perspective on the recent demographic history of Ireland and Britain” 的论文。这一研究成果对深入理解爱尔兰和英国的人口历史、遗传结构以及疾病风险等方面具有重要意义，为相关领域的研究提供了新的视角和数据支持。

一、研究背景

爱尔兰和英国在地理位置上相近，其人口的遗传历史却一直未得到充分研究。虽然已有研究对爱尔兰精细的人口结构进行了刻画，发现其大致沿历史省份边界划分，且英国血统在爱尔兰呈现东高西低、北高南低的梯度分布，但对于爱尔兰各地区有效种群规模（）和种群结构随时间的变化，以及与英国相邻地区的对比，人们的了解还十分有限。

在大规模生物样本库盛行的时代，理解爱尔兰和英国社区的人口历史，对于解读更广泛的基因样本，如预测罕见变异的分布和负担，具有重要意义。过去的种群规模影响单倍型多样性和变异模式，进而可能影响复杂性状的相对风险。通过了解种群结构和塑造它的人口事件，研究人员能够在研究种群内选择动态以及基因型与表型的关联时，有效控制这些因素的影响。此外，研究人口历史还有助于揭示罕见功能变异的分布和负担，为复杂性状和疾病的研究提供关键信息。

二、研究材料与方法

研究人员整合了四项研究的单核苷酸多态性（SNP）微阵列基因型数据，涵盖了 298,420 个常见 SNP，涉及 6574 名具有爱尔兰和英国地区血统的个体样本。同时，利用了额外的欧洲参考数据（194,714 个常见 SNP，13,029 个样本）来估计祖先比例的时间差异。

研究借助 SHAPEIT4 检测单倍型，运用 refinedIBD 检测长度≥1cM 的同源相同（IBD）片段。通过在记录所有英国和爱尔兰个体间 IBD 总长度≥4cM 的网络上，应用莱顿社区检测算法，识别遗传社区。

为给遗传社区提供系谱背景，研究人员基于姓氏起源，运用卡方检验计算姓氏类型的相对发生率，并将结果用于训练朴素贝叶斯分类器，以预测英国生物样本库（UKB）中爱尔兰参与者的地区血统。

在推断遗传社区的人口历史时，研究人员按长度（1 - 3cM、3 - 5cM 和≥5cM）划分 IBD 和纯合片段（ROH），以此估计不同时间尺度上遗传社区内和社区间的单倍型共享程度。使用 IBDNe 估计遗传社区内的变化，记录英国、爱尔兰群体以及欧洲区域集群之间的 IBD 共享情况，并通过主成分分析（PCA）双标图分解这些贡献。

三、研究结果

（一）爱尔兰和英国的种群结构

研究人员利用莱顿网络社区检测算法，在三个递归聚类层次上，从目前最大的具有地理来源的爱尔兰参考单倍型集合（）以及爱尔兰和英国血统的综合数据集中，识别出 25 个遗传社区。这些社区按地理区域划分，递归聚类的不同层级进一步细化了社区结构，揭示了爱尔兰此前未被观察到的遗传结构（如新发现的 N.Kerry、S.Leinster、三个都柏林社区等）。

通过层次聚类和总变异距离的排列检验，证实了这些遗传社区在数据中具有重要意义且稳健可靠。在英国生物样本库的研究中，研究人员发现自我报告的 “白人英国” 或 “白人爱尔兰” 种族标签，无法准确反映爱尔兰血统的多样性。利用训练的朴素贝叶斯分类器预测 UKB 中爱尔兰参与者的地区血统，结果显示 67.81% 的参与者被预测具有爱尔兰共和国常见的地区血统，其中不同区域血统的比例也得到了详细预测。

（二）谱系与种群结构

通过对爱尔兰 DNA 图谱中不同姓氏起源在各遗传社区的分布进行分析，研究发现不同地区的姓氏分布存在显著差异。例如，在 SW.Scotland - N.Ireland 社区，苏格兰和 Gallowglass 姓氏显著富集，这与 13 至 16 世纪苏格兰雇佣兵在该地区的定居历史相吻合；在 N.Munster 和 N.Kerry 社区，威尔士姓氏富集；在 Wexford，英格兰、盎格鲁 - 诺曼和斯堪的纳维亚姓氏增多，可能反映了早期盎格鲁 - 诺曼人的定居。对个别姓氏的分析也发现了类似的区域特异性，如 “Walshes” 在 N.Kerry 和 W.Leinster 富集，“Sullivans” 及其变体在 N.Kerry 和 S.Munster 富集等。

（三）爱尔兰和英国遗传社区的人口统计学特征分析

研究人员以 IBD 片段长度区间作为时间代理，对不同遗传社区的人口历史进行比较分析。通过这种方法，估计了爱尔兰和英国不同时期的迁移率，以及过去 100 代、45 代和 15 代（分别约为 3000 年前、1200 年前和 450 年前）欧洲其他种群的祖先贡献。

1. 结构随时间的变化：比较爱尔兰和英国的 IBD 共享情况，研究发现人口关系随时间发生变化。约 100 代前（IBD 长度区间 [1,3cM]），爱尔兰社区平均共享的 IBD 片段比大多数英格兰和苏格兰社区更多更长，且爱尔兰社区内的共享模式更为微妙，表明其同质性更高，存在相对隔离的信号。在爱尔兰内部，从东到西 IBD 共享增加，暗示西部在 100 代前更为隔离。与其他高度隔离的社区（如奥克尼、威尔士和马恩岛）相比，爱尔兰社区的 IBD 共享程度仍较低。随着 IBD 区间长度增加，爱尔兰社区与一些社区（如 NE. 苏格兰和奥克尼）的 IBD 共享减少，而 N. 威尔士和康沃尔社区在较近期的区间（[3,5cM] 和≥5cM）共享略有增加。
2. 种群规模、隔离和迁移的变化：单倍型共享模式反映了种群规模和迁移情况。爱尔兰社区 IBD 共享相对较高且变化较小，表明其有效种群规模（）较低。约 40 代前，爱尔兰南部和东部的部分社区下降，如 Wexford、N.Leinster 和 S.Munster 社区；之后，Wexford 社区进一步下降，而其他社区则出现指数增长。N.Kerry 社区在过去 30 代经历了种群扩张和收缩。

在英国，奥克尼、马恩岛、N. 和 S. 威尔士以及康沃尔等社区表现出隔离特征，较低且近期有收缩迹象。通过 PCA 分析发现，这些社区与爱尔兰和其他英国社区在遗传上存在差异。康沃尔社区近期隔离明显，人口规模呈指数下降。S. 英格兰社区随时间稳步增加，但在约 10 代前经历了收缩和恢复。

研究人员通过估计迁移率表面，进一步证实了边缘社区的隔离情况。奥克尼群岛、马恩岛、威尔士、康沃尔和德文郡在不同 IBD 区间的迁移率较低。爱尔兰东北部和苏格兰西南部之间存在稳定的迁移走廊，而爱尔兰内部的迁移冷点随时间发生变化，15 代前 Leinster 与其他地区隔离，可能解释了 Connacht 的隔离现象。在北爱尔兰，迁移走廊的变化反映了苏格兰与该地区的基因流动。
3. 欧洲大陆血统在爱尔兰和英国社区的贡献：利用欧洲 IBD 共享的 PCA 分析，研究人员发现不同时期欧洲血统对爱尔兰和英国遗传社区的贡献存在差异。在最古老的 [1,3cM] IBD 区间，英国遗传群体与爱尔兰群体在受日耳曼 - 瑞典 - 挪威血统驱动的轴上分离。苏格兰 - N. 爱尔兰社区受瑞典影响较大，马恩岛和奥克尼群体受挪威北部和西北部影响明显。在较近期（>5cM），英国社区有更多西德国血统信号，苏格兰群体则有更多瑞典 - 芬兰 - 挪威成分。挪威血统信号在马恩岛和奥克尼群体中持续存在。

聚焦于爱尔兰，研究发现 [1 - 3cM] IBD 区间内，爱尔兰社区有来自挪威北部、法国西部和瑞典的强烈血统信号；[3,5cM] IBD 区间内，来自挪威北部 - 西北部和瑞典的血统贡献更为明显，尤其是在 W. Leinster 社区，这进一步证实了爱尔兰与挪威之间的基因流动。

四、研究结论与讨论

本研究通过分析 6574 名个体的 IBD 共享模式，推断了爱尔兰和英国的近期人口历史。研究证实，与英国相比，爱尔兰的遗传结构和区域遗传差异更为微妙，且主要源于较古老的遗传共享；而英国的遗传差异则主要沿行政边界分布。研究还揭示了不同时期爱尔兰和英国遗传社区的隔离、种群规模变化以及欧洲血统的贡献情况。

通过姓氏分析，研究为爱尔兰遗传社区提供了系谱背景，将人们的系谱足迹与遗传集群联系起来。研究发现爱尔兰和英国部分地区（如马恩岛、威尔士）存在隔离特征，且不同群体在不同 IBD 区间的共享模式变化，反映了其共同的历史（如盖尔语或北欧维京信号）。此外，研究还细化了斯堪的纳维亚与英国、爱尔兰群体之间的基因流动，证实了德国移民对英国的影响以及法国西部与爱尔兰的遗传联系。

然而，研究也存在一定的局限性。研究使用 IBD 片段长度作为年龄代理和种群规模代表的方法相对简单，可能存在更复杂的人口统计学场景未被考虑。IBD 长度在 1 - 3cM 区间的信号噪声比高，可能影响 100 代前人口历史推断的准确性。样本在爱尔兰和英国的分布不均匀，苏格兰样本主要来自东北部和西南部，英国样本多来自农村地区，限制了对某些地区的分析。

尽管如此，本研究成果仍具有重要意义。研究结果为研究爱尔兰和英国人群中的罕见变异提供了基础，有助于确定这些变异是否与人口历史模式相匹配，进而为理解疾病风险关联提供依据。研究还展示了如何利用参考数据集预测大型数据集中爱尔兰参与者的地区血统，为生物样本库中区域健康基因组学的研究提供了有价值的参考。