《Cell Death & Disease》：Identification of mitochondrial carrier homolog 2 as an important therapeutic target of castration-resistant prostate cancer
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去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗效果不佳，患者预后差。研究人员开展 MTCH2 在 CRPC 中作用的研究，发现 MTCH2 在 CRPC 组织和细胞中上调，沉默或敲除 MTCH2 可抑制肿瘤进展。这为 CRPC 治疗提供新靶点和策略。
前列腺癌是全球男性中常见的恶性肿瘤，在发达国家其发病率居男性癌症之首，在美国，前列腺癌死亡率在男性肿瘤相关死亡中排第二。近年来，中国等新兴经济体中前列腺癌发病率也显著上升，且很多患者确诊时已处于中晚期。当前的治疗手段，如前列腺切除术、雄激素剥夺疗法和放疗等，虽能暂时缓解病情，但患者往往会在 18 - 24 个月后进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC），CRPC 患者中位生存期仅约 12 个月，现有化疗药物还容易产生耐药性，因此，寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。
江南大学附属医院的研究人员开展了关于线粒体载体同源物 2（MTCH2）在去势抵抗性前列腺癌中作用的研究。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》上，为 CRPC 的治疗带来了新的希望。
研究人员为探究 MTCH2 在 CRPC 中的作用，运用了多种关键技术方法。通过查询癌症基因组图谱前列腺腺癌（TCGA - PRAD）数据库获取 MTCH2 表达数据；利用单细胞测序分析 MTCH2 在前列腺癌细胞中的表达情况；采用基因沉默（shRNA）和敲除（KO，通过 CRISPR - sgRNA 方法）技术改变 MTCH2 表达水平；进行体外细胞实验和体内裸鼠异种移植实验，观察 MTCH2 表达改变对细胞功能和肿瘤生长的影响 。
下面来看具体的研究结果：
- MTCH2 过表达与前列腺癌关键临床参数相关：分析 TCGA - PRAD 数据库发现，前列腺癌组织中 MTCH2 mRNA 转录本数量高于正常组织，且 MTCH2 过表达与前列腺特异性抗原（PSA）水平、临床 T 分期、肿瘤分级、N 分期以及疾病特异性生存（DSS）相关。进一步分析还发现 MTCH2 与代谢重编程、三羧酸循环（TCA）和固醇调节元件结合蛋白（SREBP）信号通路有关。
- 单细胞测序显示 MTCH2 在前列腺癌上皮细胞中过表达：对基因表达综合数据库（GEO）单细胞数据集 GSE181294 进行生物信息学分析，发现 MTCH2 在前列腺癌上皮细胞中表达显著升高，且与细胞呼吸、线粒体呼吸链、ATP 生成以及磷酸肌醇 3 - 激酶（PI3K） - Akt - 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路信号相关。
- 线粒体 MTCH2 在 CRPC 组织和细胞中上调：通过 qPCR 和蛋白质免疫印迹分析发现，MTCH2 在局部治疗的 CRPC 组织以及原发性 CRPC 细胞中表达上调，而在正常前列腺组织和原发性前列腺上皮细胞中表达较低。
- MTCH2 沉默导致原发性人类 CRPC 细胞线粒体广泛损伤：利用 shRNA 介导的敲低策略，发现 MTCH2 沉默使原发性 CRPC 细胞线粒体功能受损，包括线粒体复合体 I 活性降低、ATP 水平下降、氧消耗率（OCR）降低、脂质过氧化增加、线粒体去极化以及活性氧（ROS）生成增多。在多种原发性 CRPC 细胞中均得到类似结果。
- MTCH2 沉默抑制原发性人类 CRPC 细胞的增殖和迁移能力：MTCH2 沉默显著抑制原发性 CRPC 细胞的增殖、集落形成和迁移能力，降低细胞活力，但对非癌性上皮细胞无明显影响。
- MTCH2 沉默激活原发性人类 CRPC 细胞的凋亡：MTCH2 沉默可激活原发性 CRPC 细胞的凋亡，表现为 Caspase - 3 和 Caspase - 9 活性增加、凋亡相关蛋白裂解、组蛋白结合 DNA 水平升高、TUNEL 阳性细胞核增多以及 Annexin V 阳性细胞百分比增加，在多种 CRPC 细胞中均有此现象，但对上皮细胞无明显影响。
- MTCH2 敲除损害线粒体功能并抑制 CRPC 细胞进展：利用 CRISPR/Cas9 技术敲除 MTCH2，结果显示 MTCH2 敲除的 pPC - 1 细胞线粒体复合体 I 活性和 ATP 含量下降，线粒体去极化，ROS 生成增加，细胞增殖和迁移能力受到抑制，同时引发细胞凋亡。
- MTCH2 过表达增强线粒体功能并促进 CRPC 细胞的侵袭性细胞行为：将 MTCH2 表达的慢病毒载体导入原发性 pPC - 1 细胞，发现 MTCH2 过表达增强了线粒体复合体 I 活性和 ATP 水平，促进细胞增殖、迁移和侵袭，在其他原发性 CRPC 细胞中也得到类似结果。
- MTCH2 沉默破坏线粒体功能并阻碍裸鼠中 CRPC 异种移植物的生长：将表达 shMTCH2 - S1 或对照 shRNA 的 pPC - 1 细胞注射到裸鼠体内，发现 MTCH2 沉默的异种移植物生长受到抑制，线粒体功能受损，脂质过氧化增加，细胞凋亡增多。
研究结论表明，MTCH2 在前列腺癌组织中过表达，且与患者关键临床参数相关。MTCH2 在维持线粒体功能和 CRPC 进展中发挥重要作用，沉默或敲除 MTCH2 可抑制 CRPC 细胞生长、增殖、迁移，促进细胞凋亡，而过表达 MTCH2 则具有促癌作用。在体内，MTCH2 沉默也能抑制原发性 CRPC 细胞来源的皮下异种移植物的生长。这一研究为 CRPC 的治疗提供了新的潜在治疗靶点 MTCH2，为开发更有效的治疗策略提供了理论依据，有望改善 CRPC 患者的预后 。
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