阿尔茨海默病统一模型

在一个开创性的理论中，亚利桑那州立大学生物设计研究所的科学家们对导致阿尔茨海默病的分子混乱提出了一个统一的解释。这种情况会导致基因行为的广泛破坏，影响到这种疾病的每一种已知的神经病理学和临床表现。

　　

根据分析，由疾病引起的变化可能源于运输系统的故障，该系统在细胞核和细胞质之间穿梭重要分子，细胞质是细胞核周围的液体环境，许多重要过程发生在这里。破坏的规模涉及1000多个基因，凸显了阿尔茨海默氏症的复杂性。

大脑中慢性应激颗粒的形成引发了细胞信息传递的破坏，这可能是阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病发展的关键因素——就像全市范围内的停电关闭了关键系统一样。应激颗粒是在细胞应激反应中形成的蛋白质和RNA团块。

由亚利桑那州立大学班纳神经退行性疾病研究中心的Paul Coleman及其同事领导的这项研究强调了一个事实，即基因表达——基因产生细胞功能所必需的蛋白质的过程——在阿尔茨海默氏症中发生了巨大的改变。

这些变化会影响大脑突触的正常功能，以及新陈代谢、蛋白质加工和细胞存活。这项研究可能为在阿尔茨海默病的早期治疗提供全新的方法。

Coleman说：“我们的建议，集中在细胞核和细胞质之间的通讯中断，导致基因表达的大规模中断，为全面理解驱动这种复杂疾病的机制提供了一个合理的框架。研究阿尔茨海默氏症的这些早期表现可以为诊断、治疗和预防的创新方法铺平道路，从根本上解决疾病。”

这项研究结果发表在最新一期的《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》上。

一张疾病的纠结网

阿尔茨海默病仍然是医学上最具破坏性和最神秘的疾病之一，通常看起来像许多疾病合而为一。其症状从记忆丧失、认知能力下降到性格改变，都是由复杂的生物破坏引起的。

这使得研究人员难以确定单一原因或开发有效的治疗方法，使数百万家庭与其破坏性影响作斗争。

尽管进行了一个多世纪的深入研究，并投入了数十亿美元，但仍然没有任何治疗方法可以阻止或治愈这种疾病。与此同时，痴呆症护理的全球成本仍然高得惊人。根据国际阿尔茨海默病协会的数据，2019年，全球痴呆症的成本估计为1.3万亿美元，预计到2030年这一数字将上升到2.8万亿美元。

先前的研究集中在这种疾病的有形症状上，如淀粉样斑块、tau蛋白缠结、炎症和细胞功能障碍，但没有一个单一的解释可以统一这些现象。

研究表明，这些变化可以追溯到细胞运输系统的故障，该系统在细胞核和周围的细胞质之间移动RNA和蛋白质等关键分子。这种失败破坏了必需蛋白质的产生，并改变了控制基因活动的化学开关。

应力颗粒的作用

该研究强调慢性应激颗粒是这一过程的罪魁祸首。应激颗粒是细胞应激时暂时形成的结构，有助于在细胞恢复时暂停非必要的过程。正常情况下，它们在压力条件下保护细胞，一旦压力消退就会溶解。

然而，在阿尔茨海默病中，这些颗粒不正常地持续存在，变成慢性和病理性的，捕获重要分子，阻碍它们进出细胞核。它们不仅不能提供保护，反而会造成伤害，并促进疾病的发展。

各种遗传和环境因素——包括某些基因突变、炎症、接触杀虫剂、病毒和空气污染——都可能导致细胞应激。

这种应激反应和颗粒的形成可能引发级联反应，导致核到细胞质转运系统的破坏。这就像一条堵塞的高速公路，阻碍了关键货物的流动，导致资源堵塞，并导致通信枢纽两侧的混乱。

值得注意的是，据信这些根本变化发生在疾病的早期阶段，早在临床症状出现之前。在这些后期表现中，最值得注意的是淀粉样斑块，这是一种错误折叠的蛋白质聚集在神经元之间，破坏细胞通讯，还有tau缠结——一种扭曲的蛋白质纤维，在神经元内部积聚，损害它们的功能，最终导致细胞死亡。    

针对应激颗粒的早期干预的前景为对抗阿尔茨海默病提供了一种潜在的变革性方法。通过在早期阶段识别和处理病理性应激颗粒的形成，有可能阻止或显著延缓淀粉样斑块和tau蛋白缠结等症状的发作，以及该疾病的破坏性认知后果。

Coleman说：“我们的论文为阿尔茨海默氏症何时真正开始的争论做出了贡献——这是一个由技术和研究进步形成的不断发展的概念。关键问题是何时可以首次发现以及何时应该开始干预，这两个问题对社会和未来的医疗方法都有深远的影响。”

这种方法可以将阿尔茨海默病治疗的重点从控制晚期症状转移到防止疾病完全恶化。虽然这些干预措施仍处于研究阶段，但它们强调了了解和减轻疾病潜在机制的有希望的途径。