Cell子刊：发育基因如何保持在一种平衡状态

Babraham研究所Voigt实验室的研究调查了二价机制在细胞分化过程中平衡基因表达的机制，为长期存在的发育性基因表达调节范式提供了见解，揭示了迄今为止尚未经过实验审查的关键机制。这些发现提供了对控制发育的复杂细胞过程、干细胞如何指定细胞类型以及细胞身份如何建立的深入了解。破译这些机制不仅是理解基础生物学的关键，而且最终将为再生医学方法的发展铺平道路。

　　

重点:

• Voigt实验室的研究人员扩展了我们对发育基因如何保持在一种平衡状态的理解，一旦它们收到正确的“开始”信号，就可以及时表达。

• 通过鉴定与表观遗传标记相互作用的蛋白质，下一层调控已经被发现，表观遗传标记使发育基因准备好表达。

• 这项研究为双价现象的机制提供了洞见——激活和抑制标记都位于基因组的同一位置——作用于准备激活发育基因。

• 重要的是，研究小组发现了只识别二价状态的特定相互作用蛋白。失去其中的一种，KAT6B，会阻碍胚胎干细胞的神经元分化。

• 这项研究促进了我们对控制发育基因表达机制的理解。更多地了解这些机制有助于我们在衰老过程中保持细胞健康的能力，也有助于细胞和组织再生以及细胞重编程等再生技术的发展。

组蛋白不仅在将DNA精确包装到细胞核空间中起着至关重要的作用，而且还是修饰位点，即被称为表观遗传标记的化学添加物，它控制着基因是沉默还是表达。这种控制的一个特殊版本是在激活和抑制标记的位置，称为二价。Babraham研究所的Voigt实验室研究了二价机制在细胞分化过程中平衡基因表达的机制。这些发现提供了对控制发育的复杂细胞过程、干细胞如何指定细胞类型以及细胞身份如何建立的深入了解。破译这些机制不仅是理解基础生物学的关键，而且最终将为再生医学方法的发展铺平道路。

活跃标记和抑制标记的结合被认为在未分化的细胞中使基因处于一种平衡状态，根据分化线索准备完全激活或完全永久抑制。

现在，该团队的研究已经部分展示了这种平衡是如何实现的，并确定了读取二价状态并影响基因表达的蛋白质相互作用物。

沃伊特实验室的博士后研究员迪维里·瓦尔萨库马尔博士解释说：“二价标记是平衡状态的守门人，我们可以把它比作‘准备，准备，开始！’的‘设定’命令。”正如我们后来的研究结果所表明的那样，这种使基因处于‘准备就绪’状态的调节，对于细胞类型的适当特化至关重要，因为细胞从干细胞分化出来。”

识别二价读取器的关键是该团队创造特异性修饰组蛋白和核小体的能力（DNA以“串珠”结构缠绕在组蛋白上）。通过辛苦地重建DNA和组蛋白复合物，以允许定制的蛋白质相互作用分析，研究小组已经证明，在二价位置，蛋白质被招募到抑制标记（H3K27me3），而不是激活标记（H3K4me3）。

重要的是，他们发现激活和抑制标记的二价组合允许特定蛋白质的结合，这些蛋白质不被抑制（H3K27me3）或激活（H3K4me3）标记单独招募。

其中一种蛋白质是组蛋白乙酰转移酶复合体KAT6B (MORF)，这是首次发现它作为二价核小体的读取器和胚胎干细胞（ESC）分化过程中二价基因表达的调节剂。

当胚胎干细胞中的KAT6B被敲除时，与未改变的对照相比，细胞分化形成神经元的潜力减弱。研究小组表明，这是由于无法正确调节二价基因的表达引起的，这表明KAT6B有助于二价基因的平衡状态，确保它们在ESC分化过程中正确激活。

菲利普·沃伊特博士是该研究所表观遗传学研究项目的终身研究员，他评论说：“我们的研究为发育性基因表达的调控提供了一个长期存在的范例，揭示了一个迄今为止尚未通过实验审查的关键机制。它还揭示了一个新的基于组蛋白的调控层，表明二价比原先认为的要复杂得多。我们现在很兴奋地发现存在哪些额外的调控层，以及这些层如何有助于调节和控制发育性基因表达。

“我要感谢参与这项工作的每一个人，包括我在巴伯拉罕实验室和生物信息学团队的同事，以及我在爱丁堡的前实验室和爱丁堡大学的蛋白质组学核心。”