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代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的发病机制尚不明确。为探究其奥秘，研究人员对肝脏 X 受体 α（LXRα）进行研究。他们发现 LXRα突变小鼠会快速发展出 MASH 相关病理特征，而激活 LXR 信号可逆转这些症状。该研究为 MASH 治疗提供了新方向。
在现代社会，随着人们生活方式的改变和肥胖率的上升，肝脏疾病的发病率也日益增加。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）作为一种严重的肝脏疾病，正逐渐成为肝脏疾病、肝衰竭和肝细胞癌的主要诱因。然而，目前人们对于是什么驱动了从单纯的脂肪性肝病（MASLD，以前称为非酒精性脂肪肝病）向 MASH 的转变，以及其中的具体机制，仍然知之甚少。这就好比在黑暗中摸索，我们知道疾病的存在，却不清楚引发它的 “导火索”，这给 MASH 的防治带来了极大的困难。为了揭开这层面纱，来自美国弗吉尼亚大学医学院（University of Virginia School of Medicine）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们将研究聚焦于肝脏 X 受体 α（LXR
α），这是一种在细胞内能够感知胆固醇水平，并在转录水平调节脂质代谢的重要受体。研究人员通过构建携带 LXR
α突变的小鼠模型，深入探究了 LXR
α在 MASH 发病过程中的作用机制。最终，他们发现 LXR
α突变小鼠在食用高脂肪、高胆固醇饮食后，会迅速出现 MASH 的典型特征，如肝细胞气球样变、肝脏炎症和纤维化。而令人惊喜的是，通过使用合成激动剂重新激活 LXR 信号通路，能够逆转这些症状。这一发现意义重大，它为 MASH 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗思路，仿佛在黑暗中为我们点亮了一盏明灯。该研究成果发表在《Nature Communications》上。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：首先是基因编辑技术 CRISPR，利用它对小鼠的 Lxrα（Nr1h3）基因位点进行精确编辑，引入特定突变；其次是 RNA 测序（RNA-Seq），通过对小鼠肝脏 RNA 进行测序，全面分析基因表达的变化情况；此外，还运用了多种组织学和生物化学检测方法，如组织染色观察肝脏病理变化、检测血浆和肝脏中的脂质含量以及相关酶活性等。研究样本主要来自不同基因型的小鼠，包括野生型、杂合突变型和纯合突变型小鼠。
下面来看看具体的研究结果：
- LXRα W441F 的特征：研究人员对 LXRα基因上一个保守色氨酸突变为苯丙氨酸（W441F）的突变体进行研究。结构研究和报告基因分析表明，该突变会削弱 LXRα对胆固醇衍生配体的转录反应，但对某些合成激动剂仍有一定的转录激活作用。在细胞实验中，表达 LXRα W441F 的细胞对胆固醇衍生配体的反应丧失，对合成激动剂 T0901317 的敏感性也降低。在小鼠实验中，W441F 突变小鼠的肝脏和肠道中，LXR 调节的参与胆固醇代谢和脂肪酸合成的基因表达显著下降，血浆甘油三酯和胆固醇水平也相应降低，同时肝脏出现胆固醇积累、免疫浸润等现象123。
- MASH 表型的快速发展：正常饮食下，部分 W441F 突变小鼠肝脏已出现 MASH 相关表型，但无明显纤维化。当给予 MASH 诱导饮食后，突变小鼠在 2 周内就出现明显的胶原沉积和肝脏损伤，且这些症状在 4 周内持续加重。而用 LXR 激动剂 T0901317 处理后，纤维化和肝脏损伤程度显著减轻。此外，W441F 突变小鼠肝脏的脂质积累模式与正常小鼠不同，其肝脏胆固醇升高，甘油三酯降低。研究还发现，TAZ 蛋白在 MASH 发展中的作用可能存在性别差异，且增加 TAZ 并不足以促进 MASH 发展456。
- 肝细胞特异性表达 W441F 驱动 MASH：研究人员通过构建肝细胞特异性表达 LXRα W441F 的小鼠模型发现，这类小鼠在食用 MASH 诱导饮食后，出现了与全身性表达突变体类似的 MASH 表型，包括脂质积累、肝酶升高、纤维化等，表明抑制肝细胞中 LXR 的转录活性足以促进 MASH 相关表型的出现。而在 Kupffer 细胞中特异性表达 LXRα W441F 的小鼠，未出现 MASH 相关表型，这突出了 LXR 在肝细胞中对炎症和纤维化的关键调控作用789。
研究结论和讨论部分进一步强调了该研究的重要意义。研究表明，破坏 LXRα感知胆固醇的能力会产生一种显性负转录因子，导致小鼠在短时间内发展出 MASH 的典型特征，这突出了胆固醇在 MASH 发病中的潜在病理作用。同时，研究还发现重新激活 LXR 信号通路可以阻断 MASH 的进一步发展，并逆转部分症状，这为 MASH 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。然而，目前对于 LXR 信号通路在 MASH 中的具体作用机制，以及如何更好地利用这些发现进行临床治疗，仍有许多问题需要进一步研究。未来，有望基于这些研究成果，开发出更有效的治疗 MASH 的方法，为众多患者带来新的希望。
