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实体瘤治疗面临诸多挑战，为提升疗效，研究人员开展工程化免疫细胞疗法研究。通过多种策略对免疫细胞进行改造，结果显示可增强其功能，克服部分障碍。这为实体瘤治疗带来新希望，有望推动新一代细胞疗法发展。
在医学领域，实体瘤一直是困扰患者和医生的难题。传统治疗手段在面对晚期实体瘤时，效果往往不尽如人意。免疫细胞疗法作为一种新兴的治疗方式，给众多患者带来了新的希望，但它在应用过程中也遇到了不少阻碍。比如，肿瘤微环境（TME）的免疫抑制作用，使得免疫细胞难以发挥正常功能；还有，免疫细胞在肿瘤部位的归巢能力不足，以及存在脱靶毒性等问题。为了突破这些困境，来自西班牙多家机构（Hospital Clínic、August Pi I Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS)、University of Barcelona 等）的研究人员开展了关于工程化免疫细胞疗法治疗实体瘤的研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为实体瘤治疗开辟了新的道路。
研究人员主要运用了基因编辑技术（如 CRISPR - Cas9）、细胞工程技术以及多种细胞功能检测技术。在样本队列来源方面，涉及到黑色素瘤、滑膜肉瘤等多种实体瘤患者的肿瘤样本及外周血样本。
下面来看看具体的研究结果：
- 细胞疗法在实体瘤中的作用拓展
- TIL 疗法：未筛选的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法在晚期黑色素瘤治疗中展现出持久缓解的潜力，甚至对部分抗 PD1 治疗耐药的患者也有效，其代表产品 lifileucel 已获 FDA 批准。TIL 疗法对其他免疫原性恶性肿瘤，如非小细胞肺癌和宫颈癌也有一定疗效。不过，传统 TIL 疗法存在局限，仅适用于基础免疫浸润的肿瘤，还面临非反应性旁观者 T 细胞扩增、免疫抑制性肿瘤微环境和转移细胞耗竭等问题。
- CAR - T 和 TCR - T 疗法：这两种疗法使用外周血来源的 T 细胞，通过转导靶向特定抗原表位的受体发挥作用。CAR - T 细胞含有共刺激域，可增强增殖和细胞毒性。虽然它们能应用于 “冷” 肿瘤，但在实体瘤复杂基因组环境下，仍面临肿瘤归巢受损、靶向脱瘤毒性、CAR 局限于膜抗原、TCR - T 细胞依赖匹配的人类白细胞抗原（HLA）等挑战12。
- 基因沉默免疫抑制分子
研究发现，使用 CRISPR - Cas9 等基因编辑技术敲除免疫检查点和抑制分子，如转录因子 TOX11、程序性细胞死亡蛋白（PD1）12、淋巴细胞激活基因 3（LAG3）12等，可增强 ACT 疗效。但敲除 PD1 在 CAR - T 细胞中的效果具有环境依赖性，且免疫检查点的基因敲除可能影响 CD8+ T 细胞的记忆功能，其对增强 ACT 抗肿瘤疗效是否有益仍存在争议。此外，还有多种参与 T 细胞耗竭的分子，如 SOCS 蛋白、PRDM1 等，敲除它们可改善抗肿瘤活性34。
- “武装” T 细胞
通过基因工程让 T 细胞表达促炎分子可增强其抗肿瘤活性。例如，在 TILs 中过表达 IL12 虽有一定疗效，但毒性较大。而诱导性表达 IL18 的 GD2 靶向 CAR - T 细胞、转导 IL15 的 T 细胞等，在临床前模型中都表现出较好的抗肿瘤效果。此外，转导趋化受体可促进 T 细胞向肿瘤微环境迁移，表达双特异性 T 细胞衔接器（BiTEs）的 T 细胞能招募旁观者 T 淋巴细胞，增强抗肿瘤作用56。
- 基因增强 T 细胞代谢
肿瘤微环境的代谢特点抑制了免疫细胞的存活。研究发现，工程化改造 T 细胞的代谢途径可提升其功能。如表达糖酵解酶或葡萄糖转运蛋白、敲除 DGK、条件性删除 MCT11、过表达 FOXO1 等，都能增强 T 细胞的抗肿瘤活性7。
- 灭活同种异体抗原
利用 CRISPR - Cas9 技术消除供体 T 细胞的同种异体抗原，结合使用 γδ CAR - T 细胞，有助于开发通用细胞产品，降低免疫排斥风险。敲除 HLA 和内源性 TCR，可实现同种异体 T 细胞产品的大规模生产8。
- 超越 T 细胞的疗法
巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞也是免疫治疗的重要细胞。CAR - 巨噬细胞在体外显示出促炎特性和肿瘤消退作用，对其进行基因改造可优化抗肿瘤效果。NK 细胞经基因工程改造后，在抗肿瘤治疗中也展现出潜力9。
总的来说，这项研究通过基因工程对免疫细胞进行多方面改造，为实体瘤治疗带来了新的策略和希望。研究表明，基因工程可增强过继转移细胞的表型和功能，包括敲除免疫抑制分子、过表达免疫刺激因子、改善 T 细胞代谢等。此外，消除同种异体抗原为更易获得的同种异体产品开发奠定了基础。不过，基因工程免疫细胞疗法在临床应用中仍面临一些挑战，如设备要求高、成本昂贵、监管严格等。未来还需要进一步研究和优化，以推动该疗法在临床广泛应用，为更多实体瘤患者带来治愈的可能。
