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射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）中，心肌纤维化致心脏功能障碍和心律失常机制不明。研究人员探究 HFpEF 心律失常机制，发现抑制 FoxO1 可改善心肌细胞 - 成纤维细胞通讯、减轻纤维化和心律失常。这为 HFpEF 治疗提供新策略。
在心血管疾病的研究领域，射血分数保留的心力衰竭（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction，HFpEF）一直是个棘手的难题。HFpEF 患者心脏的射血分数看似正常，可心脏功能却大打折扣，还常常伴随着心律失常等严重问题，严重威胁患者的生命健康。目前，虽然针对 HFpEF 的研究不断推进，但心肌纤维化导致心脏功能障碍和心律失常的内在机制依旧迷雾重重。而且，现有的治疗手段效果有限，像钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽 1 受体激动剂，对降低 HFpEF 患者死亡率的作用并不明确，这使得寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。
为了攻克这些难题，美国西达赛奈医疗中心（Cedars-Sinai Medical Center）的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们深入探索 HFpEF 心律失常发生的机制，旨在找到能够精准治疗的新靶点。经过一系列严谨的实验和分析，研究人员发现了关键的转录因子叉头盒蛋白 O1（Forkhead Box1，FoxO1）。抑制 FoxO1 信号通路，不仅能抑制心脏成纤维细胞（Fibroblasts，FBs）的激活，改善心肌细胞与成纤维细胞之间的通讯，还能减轻心脏纤维化和心律失常。这一发现为 HFpEF 的治疗开辟了新的道路，提供了极具潜力的治疗策略，有望改善患者的预后。相关研究成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。首先，构建了 HFpEF 小鼠模型，通过给小鼠喂食高脂肪加 Nω - 硝基 - L - 精氨酸甲酯（HFD + L - NAME）的饲料诱导疾病发生。利用 RNA 测序技术，从基因层面分析 HFpEF 心脏的变化，找出差异表达的基因和相关信号通路。借助单细胞 RNA 测序（scRNA - seq），深入探究成纤维细胞的转录组特征。还采用电生理检测手段，包括程序性电刺激和高分辨率光学标测，来评估心脏的电生理功能。
研究结果具体如下：
- HFpEF 小鼠心律失常与电冲动传导受损有关：喂食 HFD + L - NAME 饲料 6 周的小鼠出现 HFpEF 特征，且易诱发室性心动过速（Ventricular Tachycardia，VT）。光学标测显示，HFpEF 小鼠心脏电冲动传播速度比对照组慢，尤其是在横向传导速度上差异显著，同时心脏纤维化程度增加。
- HFpEF 心脏转录组显示代谢信号向 FoxO1 激活汇聚：对 HFpEF 心脏左心室样本进行 RNA 测序，发现众多基因表达改变，其中代谢重编程相关通路显著变化，预测 FoxO 转录因子激活。进一步研究证实，HFpEF 心脏中 FoxO1 定位于细胞核（激活形式），其下游基因表达上调，HFpEF 成纤维细胞中细胞外重塑基因丰度更高。
- 下调 FoxO1 增强 HFpEF 电冲动传播并减轻心律失常：通过腺相关病毒（Adeno - Associated Virus，AAV）介导的基因治疗，抑制 FoxO1 表达。结果显示，HFpEF 小鼠舒张功能改善，运动能力增强，肺充血和心脏肥大减轻，VT 诱导率降低，电冲动传播速度加快，心脏纤维化减少。
- scRNA - seq 揭示 HFpEF 心脏成纤维细胞转录组特征：scRNA - seq 分析发现，AAV9 scramble - sh 转导的心脏中，与炎症和细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）组织相关的基因上调，而 FoxO1 - sh 转导则下调这些通路。成纤维细胞可分为静止和激活状态，HFpEF 心脏中激活的成纤维细胞增多，FoxO1 沉默可逆转这一现象，且抑制 FoxO1 能减少 periostin 沉积。
- HFpEF 心脏中心肌细胞与成纤维细胞间的细胞通讯改变：研究发现，Connexin 43（Cx43）介导心肌细胞与成纤维细胞通讯。虽然 HFpEF 心脏中表达 Cx43 的成纤维细胞数量无明显变化，但 scramble - treated HFpEF 心脏中 Cx43 斑块更破碎，而 FoxO1 下调可防止这种破碎，提示 FoxO1 沉默的抗心律失常作用部分通过恢复细胞间通讯实现。
- FoxO1 核转位激活成纤维细胞重编程：用表达 FoxO1 的腺病毒转导新生大鼠心脏成纤维细胞，发现 FoxO1 激活可增加成纤维细胞激活标记物的 mRNA 水平，且其激活与成纤维细胞重编程及细胞外基质扩张相关。
- 靶向抑制激活的成纤维细胞中 FoxO1 可减轻 HFpEF 纤维化重塑和心律失常：在体内实验中，通过 AAV 选择性删除成纤维细胞中的 FoxO1，结果显示 HFpEF 小鼠舒张功能改善，VT 诱导率降低，心脏纤维化减少。
研究结论和讨论部分指出，FoxO1 在 HFpEF 心脏中作为成纤维细胞激活的转录调节因子，损害心肌细胞 - 成纤维细胞通讯，促进心律失常发生。抑制 FoxO1 可减轻心脏纤维化、舒张功能障碍和心律失常，为 HFpEF 提供了新的治疗策略。不过，研究也存在一定局限性，如现有的 HFpEF 临床前模型不够完善，不能完全模拟人类疾病状态；FoxO1 激活的主要来源还需进一步研究；受细胞大小限制，未对心肌细胞进行测序。但总体而言，这项研究为 HFpEF 的治疗带来了新的希望，为后续研究指明了方向，有望推动 HFpEF 治疗领域的重大突破。
