表观遗传年龄与脑健康事件的双向因果关系：基于美国健康与退休队列的孟德尔随机化研究

本研究通过美国健康与退休队列（HRS）的4018名参与者数据，首次揭示脑健康事件（卒中、痴呆、晚年抑郁）与表观遗传年龄（DNA甲基化时钟）存在双向关联：既往脑健康事件使表观遗传年龄加速4%（β=0.04），而表观遗传年龄每增加1个标准差未来4年脑健康事件风险升高70%（OR=1.70）。孟德尔随机化（MR）证实了因果性，为脑健康干预提供了新型生物标志物。

　　

随着全球老龄化加剧，脑健康已成为公共卫生的核心挑战。卒中、痴呆和晚年抑郁作为最常见的年龄相关神经精神疾病，不仅共享高血压、糖尿病等风险因素，还存在复杂的相互诱发关系。然而，传统以实际年龄（chronological age）评估疾病风险存在明显局限——同岁数个体的生物学衰老速度可能相差甚远。表观遗传时钟（epigenetic clocks）通过检测DNA甲基化（DNA methylation, DNAm）位点的化学修饰，能更精准反映个体生物学年龄（biological age），但脑健康事件与表观遗传衰老的因果关系始终未明。

为解决这一科学难题，耶鲁大学医学院（Yale University School of Medicine）的Cyprien A. Rivier团队联合美国国立老龄化研究所资助的健康与退休研究（Health and Retirement Study, HRS）队列，对4018名中老年人展开两阶段研究。2025年2月发表于《Nature Communications》的这项成果首次证明：脑健康事件与表观遗传衰老存在双向加速效应，且这种关联具有因果性。

研究采用三大关键技术：1）基于Illumina MethylationEPIC芯片检测全血866,091个CpG位点甲基化水平，整合13种表观遗传时钟（含GrimAge、PhenoAge等二代时钟）；2）利用HRS长达28年随访数据（1992-2020），通过电话认知评估（TICS）和抑郁量表（CES-D）标准化定义脑健康事件；3）采用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析985个脑健康相关SNP和777个表观遗传时钟相关SNP，通过逆方差加权（IVW）、加权中位数等方法验证因果性。

历史脑健康事件加速表观遗传衰老

调整心血管风险因素后，卒中史使表观遗传年龄显著增加6%（β=0.06, p=0.001），痴呆史增加4%（β=0.04, p=0.035），但晚年抑郁未显示显著关联。MR分析证实遗传预测的脑健康事件会导致表观遗传年龄加速11%（IVW β=0.11, p<0.001），且未发现水平多效性（MR-Egger截距p>0.05）。

表观遗传衰老预示未来脑健康风险

在2967名基线无脑健康事件的参与者中，表观遗传年龄每升高1个标准差，后续4年内卒中或痴呆复合风险增加112%（OR=2.12, 95%CI:1.35-3.32）。这种关联在单独分析卒中（OR=2.12）和痴呆（OR=1.98）时同样显著，但对晚年抑郁无预测作用。遗传分析显示，表观遗传年龄每加速1个标准差通过IVW方法使脑健康风险增加15%（OR=1.15, 95%CI:1.06-1.25）。

结论与展望

该研究通过多组学方法首次系统阐释了脑健康与表观遗传衰老的双向因果关系：一方面，卒中/痴呆通过未知分子通路（可能涉及炎症或血管损伤）加速全身生物学衰老；另一方面，表观遗传年龄加速可能通过影响基因表达（如ELOVL2等衰老相关基因）增加神经退行性疾病易感性。研究创新性地将表观遗传时钟作为可干预靶点，为脑健康风险评估提供了超越实际年龄的新工具。未来需探索DNAm位点调控的具体分子机制，并验证通过生活方式（如运动、饮食）延缓表观遗传衰老是否能有效预防脑健康事件。