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心肌梗死（MI）后男性梗死面积大于女性，机制不明。研究人员开展睾酮对 MI 影响的研究，发现睾酮经骨髓基质细胞（BMSCs）上的雄激素受体（AR）加剧中性粒细胞增多和心脏损伤，且男性中性粒细胞增多更明显，IL-6 受体抑制剂治疗效果存在性别差异。该研究为 MI 治疗提供新思路。
在心血管疾病的研究领域中，心肌梗死（Myocardial Infarction，MI）一直是备受关注的焦点。它是由于冠状动脉血流急性阻塞引发的严重疾病，会给患者带来诸多不良后果。大量研究表明，男性在 MI 后的梗死面积往往比女性更大，即便考虑到危险区域面积的差异，这种性别差异依然存在。而且，男性在首次 MI 后的短期预后似乎也更差，临床前研究显示，雄性小鼠在 MI 后的死亡率和心脏扩张程度都高于雌性小鼠。鉴于男性体内睾酮水平比女性高十多倍，睾酮是否在这种性别差异中发挥作用，成为了科研人员亟待探索的问题。
为了解开这个谜团，来自瑞典哥德堡大学等多个研究机构的科研人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们揭示了睾酮与 MI 之间的神秘联系。
在研究过程中，科研人员运用了多种技术方法。动物实验方面，选用 C57BL/6 J 背景的小鼠，构建了 Osterix（Osx）-Cre 介导的雄激素受体（AR）敲除小鼠模型（O-ARKO 小鼠），并进行了阉割手术和睾酮替代实验。通过这些模型，研究睾酮对小鼠 MI 后各项指标的影响。临床研究上，对 ASSAIL-MI（ASSessing the effect of Anti-IL-6 treatment in MI）临床试验数据进行了事后分析，探讨人类 MI 后中性粒细胞增多和心脏损伤的性别差异，以及抗炎治疗的效果。同时，还利用了细胞分选、流式细胞术、定量 PCR、ELISA 等技术，检测相关细胞因子和蛋白的表达水平 。
下面来看具体的研究结果：
- 急性 MI 中雄性小鼠中性粒细胞增多和心脏损伤更严重：通过对比雄性和雌性小鼠在实验性 MI - 再灌注后的情况，发现雄性小鼠在 24 小时时血液中性粒细胞计数更高，尽管两性小鼠的危险区域面积相似，但雄性小鼠的梗死面积更大。同时，证实雄性小鼠在再灌注 24 小时后循环睾酮水平比雌性小鼠高 15 倍，且 MI 手术本身不影响雄性小鼠内源性睾酮水平。
- 阉割雄性小鼠可减轻中性粒细胞增多、心脏损伤并提高生存率：对比阉割和假阉割的雄性小鼠在 MI - 再灌注手术后的情况，发现阉割雄性小鼠的睾酮水平降低，血液中性粒细胞计数与雌性小鼠相似，梗死面积更小。进一步研究发现，阉割减少了心脏中中性粒细胞的数量，但不影响单核细胞或巨噬细胞的数量，还提高了小鼠在 3 周随访期的生存率，降低了心脏破裂率。此外，给阉割雄性小鼠注射睾酮后，血浆中中性粒细胞释放的髓过氧化物酶和心脏损伤标志物肌钙蛋白 I 水平升高，表明睾酮会加重急性 MI 中的心脏损伤。
- Osterix 定向敲除 AR 可减轻中性粒细胞增多和心脏重塑并提高生存率：利用 O-ARKO 模型，发现 O-ARKO 小鼠在实验性 MI - 再灌注后的血液中性粒细胞计数低于对照小鼠，梗死面积也更小。在永久性结扎左冠状动脉诱导的 MI 实验中，O-ARKO 小鼠心脏中中性粒细胞数量明显低于对照小鼠，且生存率显著提高，完全避免了心脏破裂。这表明睾酮通过 AR 对 BMSCs 的作用，调节循环 / 浸润中性粒细胞数量，加剧 MI 后损伤。
- 细胞因子控制的中性粒细胞增多依赖于骨髓基质中的 AR：给 O-ARKO 雄性小鼠注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）后，发现 O-ARKO 小鼠的中性粒细胞增多程度低于对照小鼠，阉割雄性小鼠的 G-CSF 诱导的中性粒细胞增多程度也低于未阉割雄性小鼠。进一步研究发现，雄激素通过 AR 下调 BMSCs 中白细胞保留因子 CXCL12 的表达，从而导致雄性小鼠骨髓中 CXCL12 水平降低，使中性粒细胞更容易从骨髓释放到血液中。
- 急性 MI 中男性中性粒细胞增多、心脏损伤和抗炎治疗反应比女性更明显：对 ASSAIL-MI 试验数据进行事后分析，发现首次 ST 段抬高型 MI（STEMI）的男性患者在再灌注后的血液中性粒细胞计数比女性更高，使用白细胞介素 - 6（IL-6）受体抑制剂托珠单抗治疗后，男性血液中性粒细胞计数和梗死面积的降低幅度比女性更大，表明急性 MI 中性别与抗炎治疗存在重要相互作用。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：睾酮通过 BMSCs 中的 AR 加剧急性 MI 中中性粒细胞从骨髓的释放，进而恶化雄性小鼠的 MI 后损伤。在人类中，男性 MI 后的中性粒细胞增多程度比女性更严重，抗炎治疗对男性血液中性粒细胞计数和梗死面积的降低效果更显著。这项研究揭示了睾酮与中性粒细胞增多以及 MI 损伤之间的新机制，强调了在开发治疗 MI 的抗炎策略时考虑性别的重要性。它为进一步理解 MI 的病理生理机制提供了新视角，也为精准治疗 MI 指明了方向，有助于推动心血管疾病治疗领域的发展，使未来的治疗方案能够更加个性化，提高 MI 患者的治疗效果和预后 。
