揭秘 AGGF1：缺血性视网膜病变治疗的新希望

缺血性视网膜病变（如糖尿病视网膜病变等）的病理机制不明，现有抗 VEGF 疗法存在缺陷。研究人员开展了关于内皮 AGGF1 在视网膜血管生成中作用的研究，发现 AGGF1 促进视网膜血管生成，SGLT2i 可抑制其信号通路，为治疗缺血性视网膜病变提供新靶点。

　　在当今社会，失明成为了许多人生活的沉重负担，而缺血性视网膜病变，包括糖尿病视网膜病变（DR）、早产儿视网膜病变（ROP）和年龄相关性黄斑变性（AMD）等，是工业化国家致盲的主要原因。这些疾病的特征是新生血管紊乱、渗漏，严重影响视力 。目前，血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的关键调节因子，玻璃体内注射抗 VEGF 药物虽在临床有一定应用，但存在加速部分患者光感受器萎缩、对部分血管疾病患者无效等问题，因此迫切需要寻找新的治疗靶点。

为了解决这些难题，天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌研究所和天津市代谢性疾病重点实验室的研究人员开展了深入研究。他们发现血管生成因子 1（AGGF1）在糖尿病患者中表达升高，并能诱导视网膜血管生成。研究还揭示了 AGGF1 受缺氧诱导因子 1α（HIF₁α）调控，且通过肿瘤坏死因子配体超家族成员 12（TNFSF12）与成纤维细胞生长因子诱导蛋白 14（FN14）的信号通路促进视网膜病理性血管生成。此外，研究人员还发现钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）可早期抑制 AGGF1 信号通路，延缓视网膜疾病进展。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为缺血性视网膜病变的治疗提供了新的方向和潜在靶点，意义重大。

研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了糖尿病视网膜病变患者的玻璃体和房水样本，以及 db/db 小鼠、氧诱导视网膜病变（OIR）小鼠等动物模型的样本。实验技术上，采用蛋白质组学分析来检测蛋白表达变化；通过基因编辑构建内皮细胞 Aggf1 特异性敲除小鼠；运用免疫共沉淀（Co - IP）验证蛋白间相互作用；利用 RNA 干扰（siRNA）技术沉默相关基因表达，探究其功能。

下面来详细看看研究结果：

• AGGF1 在糖尿病视网膜病变和氧诱导视网膜病变中表达上调：通过对 db/db 小鼠视网膜进行蛋白质组分析、Western blot 和免疫组化染色，发现 AGGF1 在 db/db 小鼠视网膜中表达显著升高，在增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）患者玻璃体中也明显增加。在 OIR 小鼠模型中，AGGF1 在新生血管形成阶段表达持续增加，且与新生血管内皮细胞共定位。
• 内皮 AGGF1 缺失改善 OIR 小鼠视网膜病理血管生成和血管闭塞：构建内皮细胞 Aggf1 特异性敲除小鼠，研究发现与正常小鼠相比，敲除小鼠在 OIR 病理新生血管形成阶段，无血管区和新生血管丛面积显著减少，血管渗漏和巨噬细胞浸润减轻，表明内皮 AGGF1 缺失可促进缺血视网膜正常血管生长和异常血管消退。
• AGGF1 通过上调增殖相关指标促进血管生成：在高糖（HG）处理的人视网膜微血管内皮细胞（HRMECs）中，AGGF1 表达上调。利用 siRNA 沉默 AGGF1 后，细胞周期蛋白 CyclinA₂、CyclinD₁和 CDK1 水平下降，细胞增殖、迁移和管形成能力显著降低，说明 AGGF1 通过调节细胞周期促进血管生成。
• AGGF1 促进 TNFSF12 与 Fn14 结合增加血管生成：通过 STRING 网站预测和 Co - IP 实验验证，AGGF1 与 TNFSF12 相互作用。沉默 TNFSF12 或 AGGF1 表达后，细胞周期蛋白表达和细胞增殖能力下降，而同时过表达 AGGF1 和 TNFSF12 则使细胞周期蛋白表达和细胞增殖能力显著增加，表明 AGGF1 促进 TNFSF12 与 Fn14 结合，进而增加血管生成。
• 抗 AGGF1 治疗抑制视网膜病理新生血管形成：向 OIR 小鼠玻璃体内注射抗 AGGF1 抗体、抗 TNFSF12 抗体或同时注射两者，结果显示注射抗体的小鼠无血管区和新生血管丛面积减少，且同时阻断 AGGF1 和 VEGF 比单独阻断效果更好，表明抗 AGGF1 治疗可改善视网膜病理血管生成，与抗 VEGF 联合治疗有协同作用。
• SGLT2i 通过降低 AGGF1 减少病理新生血管形成：给 db/db 小鼠使用 SGLT2i 后，视网膜厚度增加，无细胞毛细血管数量减少，AGGF1 和细胞周期蛋白表达降低，HRMECs 的增殖和迁移能力恢复，说明 SGLT2i 通过抑制 AGGF1 信号通路发挥治疗作用。

研究结论和讨论部分进一步强调了研究的重要意义。研究首次在体内利用内皮特异性 Aggf1 敲除小鼠揭示了 AGGF1 在血管发育中的生理功能，明确了 AGGF1/TNFSF12/FN14 信号通路在缺血性视网膜病变病理血管生成中的关键作用。这不仅为理解视网膜血管疾病的发病机制提供了新视角，还为开发治疗缺血性视网膜病变的新策略奠定了基础。同时，研究发现 SGLT2i 可早期抑制 AGGF1 信号通路，为糖尿病视网膜病变的治疗提供了新的潜在药物干预途径，有望改善患者的视力预后，对眼科临床治疗具有重要的指导价值。