编辑推荐：
髓母细胞瘤（MB）中的刺猬信号通路亚型（SHH-MB）治疗效果不佳且易复发。研究人员针对 SHH-MB 开展研究，发现转录因子 Olig2 可调节干细胞从静止到激活的命运转变。抑制 Olig2 能阻碍肿瘤形成和复发，为 MB 治疗提供新策略。
在儿童癌症的世界里，髓母细胞瘤（Medulloblastoma，MB）是一种常见且恶性程度较高的脑肿瘤，其中刺猬信号通路亚型（SHH-MB）更是让医生们头疼不已。目前针对 SHH-MB 的治疗面临诸多困境，尽管对其基因组特征有了不少研究，但靶向 SHH 通路的治疗并不能有效防止肿瘤局部复发，而且长期抑制 SHH 通路还会对中枢神经系统以及其他系统的发育产生不良影响。同时，肿瘤内细胞的异质性使得治疗难以彻底清除癌细胞，容易导致复发。在这样的背景下，探寻新的治疗靶点和策略迫在眉睫。
来自加拿大多伦多病童医院等机构的研究人员勇敢地迎接挑战，开展了一项意义重大的研究。他们深入探索 SHH-MB 中肿瘤细胞的奥秘，试图揭开肿瘤复发和难治的真相。研究结果令人振奋，他们发现转录因子 Olig2 在 SHH-MB 的发生发展中起着关键作用，它能够介导干细胞命运从静止到激活的转变，驱动肿瘤细胞的增殖。而且，使用小分子抑制剂 CT-179 靶向 Olig2，可以显著抑制早期肿瘤的形成和治疗后肿瘤的再生，延长小鼠的中位生存期。这一发现为 SHH-MB 的治疗开辟了新的道路，提供了潜在的治疗靶点和策略，有望改善患者的预后。该研究成果发表在《Nature Communications》上，引起了科学界的广泛关注。
为了开展这项研究，研究人员运用了多种先进的技术方法。在实验模型方面，他们选用了具有临床相关性的 Ptch1 杂合子辐照转基因小鼠模型（Ptc）和 Math1-Cre;SmoM2 模型。通过单细胞转录组分析，研究人员能够深入了解不同细胞群体的基因表达特征。利用染色质可及性分析技术（如 ATAC-seq），探究染色质状态的变化。借助 CRISPR-Cas9 技术敲除 Olig2 基因，验证其功能。此外，还运用了多种细胞实验和体内实验方法，包括细胞增殖实验、极限稀释实验、免疫组化等，从多个层面验证研究假设。
研究人员首先对 SHH-MB 亚群的增殖动力学进行定量建模。通过对 Ptc 小鼠模型的研究，他们发现 SHH-MB 中存在静止（慢周期）的干细胞群体，这些干细胞以大约每 20 天一次的速度分裂，产生中间祖细胞样细胞，祖细胞再快速分裂产生短寿命的非周期后有丝分裂细胞。这一增殖层次结构表明，顶端的自我更新细胞必须退出休眠状态才能产生更多分化的祖细胞。
接着，整合全基因组数据集揭示了具有独特表观遗传特征的循环干细胞群体。通过单细胞转录组分析，研究人员在小鼠肿瘤细胞中鉴定出 16 个独特的细胞簇，发现部分 SOX2+干细胞在转变为祖细胞之前处于活跃增殖或激活状态。同时，利用 ATAC-seq 分析染色质可及性，发现干细胞的染色质可及性更高，且差异可及区域大多与远端调控元件相关，这表明远端调控元件在细胞层级的动态转变中发挥着重要作用。
进一步研究发现，Olig2 是 MB 谱系中干细胞增殖的调节因子。通过对不同状态 SOX2+干细胞的 ATAC-seq 和基序富集分析，发现 Olig2 在循环干细胞中显著富集。功能实验表明，敲除 Olig2 会导致肿瘤细胞生长和球体形成能力缺陷，在体内实验中，Olig2-KO 细胞无法形成肿瘤，这充分证明了 Olig2 在支持肿瘤起始和进展中的重要作用。
Olig2 在干细胞命运从静止到激活的转变中也起着关键作用。体外实验显示，Olig2-KO 细胞在诱导静止后重新启动增殖的能力减弱。体内实验观察到，大多数 SOX2+细胞与 Olig2 共表达，且在不同的 SHH-MB 模型中，OLIG2+细胞在细胞周期和神经元分化轨迹中都表现出独特的特征，进一步支持了 Olig2 在干细胞命运转变中的重要作用。
研究人员还发现，一种 OLIG2 的药理抑制剂 CT-179 可以阻断 SOX2+ MB 细胞的谱系输出。CT-179 能够抑制 OLIG2 的二聚化和转录因子活性，处理后的细胞增殖能力下降，细胞周期发生改变，更多地积累在 G2/M 期。而且，CT-179 处理后会富集具有更强自我更新能力的干细胞群体，虽然这会导致细胞对传统治疗药物产生一定抗性，但联合治疗策略或许能解决这一问题。
在体内实验中，抑制 OLIG2 可以限制 SOX2+ MB 细胞的激活。通过慢性胸腺嘧啶类似物标记实验，研究人员发现抑制 OLIG2 会使 SOX2+干细胞在肿瘤发展的关键阶段无法激活并产生增殖性肿瘤输出，这为抑制肿瘤生长提供了有力证据。
最后，抑制 OLIG2 能够预防肿瘤生长和复发。在小鼠实验中，CT-179 处理显著抑制了早期肿瘤的形成，延长了小鼠的生存期。在肿瘤复发模型中，联合使用 CT-179 和传统治疗药物，可以有效防止肿瘤复发，再次证明了靶向 Olig2 在 MB 治疗中的巨大潜力。
研究结论表明，Olig2 在 SHH-MB 干细胞从静止到激活的命运转变中起着关键作用，抑制 Olig2 可以有效阻止肿瘤的起始和复发。这一发现为 SHH-MB 的治疗提供了新的靶点和策略，打破了传统治疗的困境，为未来开发更有效的治疗方法奠定了基础。同时，研究也揭示了染色质可及性在肿瘤细胞命运调控中的重要作用，为深入理解肿瘤发生发展的机制提供了新的视角。然而，目前的研究主要基于小鼠模型，未来还需要进一步开展临床研究，验证这些发现是否适用于人类患者，探索最佳的治疗方案，让这一研究成果真正造福患者。
