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肺癌是癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约 85%。为探究肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）免疫微环境的差异，研究人员用成像质谱流式技术分析样本，发现两者免疫细胞分布和相互作用不同，这对精准治疗意义重大。
在癌症的世界里，肺癌一直是 “头号杀手”，无情地夺走无数生命。非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌的主要类型，约占肺癌病例的 85%，进一步细分为肺腺癌（LUAD）、肺鳞癌（LUSC）等亚型。这些亚型不仅在遗传特征上大相径庭，治疗方式和预后情况也差异显著。尽管免疫治疗为部分肺癌患者带来了新希望，但由于对不同亚型肿瘤免疫微环境（TIME）的了解有限，治疗效果仍不尽人意。此前研究虽揭示了 LUAD 免疫微环境的一些特征，但 LUAD 和 LUSC 在免疫微环境空间结构上的差异却鲜为人知。为了填补这一空白，来自加拿大麦吉尔大学（Rosalind and Morris Goodman Cancer Institute, McGill University）等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。他们构建了临床匹配队列，选取了 51 例 LUAD 患者和 51 例 LUSC 患者，匹配了年龄、性别、吸烟史等临床因素，最大程度减少混杂变量。利用成像质谱流式技术（IMC），对 204 个肿瘤样本进行分析，实现单细胞空间分辨率，全面解析细胞组成和相互作用。同时运用生物信息学分析，包括细胞 - 细胞相互作用分析、细胞邻域识别等，挖掘数据背后的生物学意义。
研究结果如下：
- 单细胞空间分辨率解析 NSCLC：通过 IMC 分析发现，LUAD 肿瘤的免疫细胞浸润水平（45.3%）高于 LUSC 肿瘤（36.7%），主要是淋巴样细胞增多。在细胞组成上，LUSC 肿瘤的癌细胞比例更高，而 LUAD 肿瘤的内皮细胞更多，血管化程度更高。在髓系细胞方面，两者也存在诸多差异，如 LUSC 中中性粒细胞更丰富，而 LUAD 中巨噬细胞更多。此外，LUAD 肿瘤的 T 细胞浸润和激活状态更高，B 细胞也更活跃123。
- 肿瘤微环境中的细胞相互作用和邻域分析：研究发现 LUAD 和 LUSC 的细胞相互作用模式截然不同。例如，LUAD 中 B 细胞与癌细胞的相互作用更强，中性粒细胞与内皮细胞和 CD4+ T 细胞相互作用更频繁；而 LUSC 中中性粒细胞与癌细胞、巨噬细胞的相互作用更明显。通过细胞邻域分析，确定了 10 种不同的细胞邻域，其中 LUAD 和 LUSC 最丰富的邻域分别是肿瘤边界和肿瘤隔室。并且，在 LUAD 中，巨噬细胞富集的邻域与患者生存结局相关456。
- 巨噬细胞在 NSCLC 中的独特作用：进一步细化细胞邻域分类后，发现多个 CD163- 巨噬细胞富集的邻域。其中，CN15 和 CN23 与 LUAD 患者较差的生存结局相关，而 CN26 在 LUSC 中与较好的生存结局相关，但在 LUAD 中却与较差的无病生存结局相关。这表明巨噬细胞的功能高度依赖于其所处的细胞环境789。
- LUAD 和 LUSC 的独特细胞结构：研究表明，LUAD 和 LUSC 的肿瘤结构存在明显差异，不能简单地将 NSCLC 视为一个整体。在血管微环境方面，LUAD 的血管微环境中有更多的中性粒细胞，且 Ki67+ 内皮细胞与较差的生存结局相关；而在 LUSC 中，特定的细胞邻域 CN29 与较差的生存结局相关，该邻域包含多种髓系细胞和癌症相关成纤维细胞101112。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 LUAD 和 LUSC 在免疫细胞组成、细胞相互作用和空间结构上的显著差异。这些差异为理解 NSCLC 的生物学行为提供了新视角，强调了在研究和治疗 NSCLC 时区分组织学亚型的重要性。同时，研究还发现细胞邻域的空间组织比单个细胞类型的频率更能预测患者的预后，这为开发更有效的癌症治疗方法和精准预后工具提供了理论依据。不过，研究也存在一定局限性，如样本区域有限可能存在抽样偏差。未来，需要进一步深入研究，以更好地理解肿瘤免疫微环境的复杂性，为肺癌患者带来更多希望。
