综述：群体感应及其在海洋中调解界间相互作用中的作用综述

综述了群体感应，细菌通信系统，如何塑造海洋真核生物的相互作用，影响过程，如发展，疾病发病机制和海洋生态系统内的微生物组调节。

　　

群体感应及其在调节海洋跨界相互作用中的作用综述

梅根?库拉汉，克里斯汀?E?惠伦

群体感应（Quorum sensing，QS）是一种已被充分研究的化学通讯系统，用于协调细菌的基因表达和行为，该系统在 50 年前于海洋系统中首次被描述。然而，群体感应在跨界相互作用中的影响却一直未得到充分研究。在这篇综述中，哈弗福德学院生物学系的研究人员探讨了这些分子如何介导细菌与海洋真核生物之间的通讯，以及它们如何影响海洋生态系统中的发育、疾病发病机制和微生物群落调控等过程。研究人员描述了真核生物进化出的干扰细菌群体感应信号传导的多种机制，这些信号在宿主 - 病毒相互作用中所起的关键作用，以及它们的交换可能如何受到在海洋系统中普遍存在的外膜囊泡（outer membrane vesicles，OMVs）的调控。在此，研究人员对群体感应信号在细菌通讯之外的影响进行了动态描述，为未来研究它们在塑造海洋生态系统结构和功能中的作用奠定了基础。

全球生物地球化学循环和海洋生态系统动态是由海洋生物之间的分子水平化学交换所决定的。通常，这种化学通讯是由细菌精心安排的，细菌会分泌可扩散的小分子群体感应信号，这些信号会引发微生物行为和群落组成随密度变化的种群范围的改变。这些细菌自身产生的化学信号在环境中局部积累，当达到一定浓度时，就会激活对细菌适应性至关重要的基因转录。自 50 多年前首次观察到费氏弧菌（Vibrio fischeri）的细胞密度依赖性发光现象以来，研究人员对群体感应 “语言” 的多样性以及控制这些分子表达的因素的理解有了显著扩展。在最基本的层面上，群体感应的分子机制依赖于一个或多个合酶基因，这些基因编码可扩散信号（称为自诱导物）的产生，以及一个或多个受体，这些受体决定转录过程，包括信号本身的合成。在海洋细菌中，已鉴定出多种类型的群体感应信号。这些信号的特点是能够从产生细胞扩散出去，被接收细胞识别，在接收细胞中引发与产生细胞信号产生共同进化的反应，并为产生细胞和接收细胞带来互利。

酰基高丝氨酸内酯（Acyl homoserine lactones，AHLs，自诱导物 - 1/Autoinducer - 1，AI - 1）、烷基喹诺酮（alkylquinolones，AQs）和 α - 羟基酮（霍乱自诱导物 - 1/Cholera autoinducer - 1，CAI - 1）是海洋生态系统中群体感应化合物的主要类别（图 1）。AHLs 是海洋系统中含量最丰富的群体感应分子，由 α - 变形菌纲、β - 变形菌纲和 γ - 变形菌纲的革兰氏阴性菌产生。然而，呋喃糖基硼酸二酯（自诱导物 - 2/Autoinducer - 2，AI - 2）是否属于这一类别存在更多争议，因为并非所有产生 AI - 2 的细菌都具有相应的传感器，或者能对 AI - 2 产生与标准群体感应系统一致的反应。一些研究人员认为，AI - 2 有时可能是一种信号、一种线索，或者是被细菌生产者或接收者机会性地用于信号传导的代谢副产物。同样，热带二噻吩酸（tropodithietic acid，TDA）也可能属于这一自诱导物类别，它具有部分但并非全部群体感应信号的特性。TDA 的产生是密度依赖性的，它会诱导 tda 基因的转录，这与生物膜的形成相一致。进一步扩展群体感应分子的 “词汇表”，还可以将信号肽仲裁菌素（arbitrium）列入其中（图 1）。这种由感染细菌的病毒使用的基于肽的通讯系统与细菌中的群体感应类似。基于仲裁菌素的信号传导依赖于噬菌体编码的信号分子随细胞密度的积累，这些信号分子调节宿主基因表达，促使宿主从裂解状态转变为溶原状态，从而增强病毒群体在宿主群落中的长期生存和繁殖能力。

群体感应分子在海洋细菌中广泛存在，且结构多样，它们共同构成了一种 “语言”，使细菌能够集体行动。虽然群体感应信号在细菌通讯中的作用已得到充分证实，但对其在跨界水平上介导多种细胞行为的潜力的探索仍处于早期阶段。当宿主细胞检测到细菌信号，或者自诱导物在无调节的情况下作用于宿主细胞时，细菌与真核细胞之间可能会发生复杂的识别机制。在哺乳动物系统中，大量研究已确定了群体感应信号的作用靶点，包括核受体（芳香烃受体和过氧化物酶体增殖物激活受体）、G 蛋白偶联受体、Toll 样受体、转录因子（NF - κB）、蛋白激酶（p38 和 p42/44 激酶）、细胞骨架蛋白和细胞表面脂质结构域。这些靶点广泛调节先天免疫反应、脂质代谢、炎症反应、细胞结构和细胞内钙（）信号通路等过程。相比之下，在陆地植物中鉴定出群体感应受体的研究较少。值得注意的是，拟南芥中的 G 蛋白偶联受体已被证明可被 AHLs 激活，从而导致根的伸长。这些在哺乳动物系统和陆地植物中的研究突显了细菌与真核宿主细胞之间跨界群体感应的复杂性，为探索海洋真核生物中相应的跨界群体感应受体和相关调节途径提供了绝佳的起点。在这篇综述中，哈弗福德学院生物学系的研究人员研究了细菌群体感应信号影响海洋真核生物的能力，为宿主提供了在不同环境条件下启动发育或生理变化以提高宿主适应性所需的化学背景线索。此外，群体感应信号的存在可能会触发跨界识别，从而使真核宿主能够评估其细菌群落，并通过产生自身的小分子做出反应。宿主与其相关细菌之间的相互依赖涵盖了从合作到竞争的一系列生态相互作用（图 2）。在此，研究人员探索了新出现的证据，这些证据表明群体感应信号在塑造海洋系统中的共同进化关系中起着关键作用。

海洋生态系统为研究群体感应信号和自诱导物的多方面作用提供了机会。这些分子作为细菌和真核生物都能理解的共享分子语言，传达重要信息并指导海洋环境中的基础过程。在这篇综述中，研究人员旨在深入了解群体感应信号作为海洋系统中真核生物适应性驱动因素和营养相互作用决定因素的作用。事实上，微生物与其宿主之间长期的共同进化关系使海洋真核生物能够通过形成共生体（holobionts）在所有海洋栖息地定居，共生体是一个新兴概念，将真核宿主及其相关微生物视为一个单一的集体生物体。鉴于共生体在宿主生物学中的重要作用以及群体感应信号在海洋细菌中的广泛存在，跨界信号对宿主进化的影响值得进一步探索。

近年来，研究人员对海洋宿主 - 细菌相互作用的理解取得了进展，这些进展展示了参与细菌群体感应的分子如何促进疾病进展、影响发育轨迹以及改变海洋真核生物的生理状态，相关例子来自海洋无脊椎动物、大型藻类和浮游植物。在海洋生态系统中，真核生物既参与又干扰群体感应过程，它们通过产生破坏细菌群体感应信号传导的化合物或蛋白质，积极参与由群体感应介导的对话。破坏群体感应系统的机制可分为群体猝灭（quorum quenching，QQ）分子和群体感应抑制剂（quorum sensing inhibitors，QSI），前者通过酶促降解群体感应信号，后者通过与细菌细胞表面的群体感应分子受体竞争性结合，或使自诱导物合酶失活来干扰群体感应信号传导。这些分子的产生表明，宿主驱动的对细菌群体感应信号的调节可能已经进化成为真核生物调节其相关微生物群落组成的一种机制。

海洋病毒与微生物之间的相互作用决定了海洋生态系统中碳的流动和归宿。病毒是海洋中数量最多的生物实体，数量比细菌多 10 倍，其中大多数是噬菌体，即专门靶向并感染细菌的病毒。新出现的研究揭示了群体感应分子是如何影响噬菌体的感染成效的。群体感应分子提供了关于细菌种群大小的关键信息，使噬菌体能够通过监测这些分子来做出裂解 - 溶原决策。同样，病毒每天导致约 20% 的海洋光合生物量死亡。最近的研究揭示了一种细菌群体感应信号在调节其浮游植物宿主中病毒感染成效方面的新机制作用，为理解由群体感应化合物调控的复杂三营养级相互作用提供了见解。

由于海洋中的扩散或水流作用，群体感应化合物会迅速从其来源处流失，这对维持有效浓度构成了重大挑战。许多由化学介导的相互作用是通过微生物与宿主之间的物理接触，或在宿主的特殊解剖结构中得以维持的。此外，细菌群落产生的生物膜就像吸附海绵一样，捕获并浓缩有机分子。另一个重要机制涉及外膜囊泡，它在刺激和分布群体感应分子方面发挥着关键作用。革兰氏阴性菌将群体感应信号分子包装到外膜囊泡中的现象，在海洋系统中比之前认为的更为普遍。这种递送系统不仅在运输过程中保护信号的完整性，还能通过受体介导的过程将信号靶向递送到特定部位。考虑到群体感应信号对水生生态系统的深远影响以及它们所影响的广泛宿主，迫切需要进一步研究这些信号如何塑造海洋环境中的跨界相互作用。

群体感应介导的海洋无脊椎动物与其相关细菌之间的相互作用

无脊椎动物及其相关微生物产生的次生代谢产物塑造了海洋种群、群落和生态系统的结构。这些化学线索决定了无脊椎动物生命中的关键过程，包括捕食者 - 猎物相互作用、栖息地选择和幼虫定居。在致力于海洋无脊椎动物化学生态学的大量研究基础上，新的研究揭示了群体感应分子是海洋无脊椎动物与其微生物群落之间关系中一个尚未得到充分研究但却至关重要的组成部分。

群体感应信号传导与群体感应抑制之间的相互作用是海洋无脊椎动物疾病发病机制的关键决定因素。在患有黑带病的珊瑚微生物群落中普遍检测到群体感应信号，这表明群体感应系统可能在黑带病群落中发挥作用。单独的群体感应信号就可以通过促进致病细菌的生长，使其取代有益的珊瑚微生物群落，从而引发珊瑚疾病，这表明群体感应化合物是影响宿主微生物群落组成的驱动因素。当将海洋弧菌病原体产生的群体感应分子 N - 己酰 - DL - 高丝氨酸内酯（AHL）应用于健康的鹿角珊瑚碎片时，所有样本在五天内都出现了组织损失并完全死亡。这一发现表明，群体感应信号可以促使共生细菌转变为机会性病原体。

通过外源添加群体感应抑制剂或群体猝灭分子，可以预防由群体感应诱导的疾病，这些分子能够抑制病原体的生长和毒力诱导。越来越多的证据表明，包括海葵、海参和珊瑚黏液在内的无脊椎动物体内存在能够产生群体感应抑制剂 / 群体猝灭分子的细菌，这些分子可作为抵御病原体定植的防御剂。然而，病原体也可以利用群体感应抑制剂来破坏微生物群落，并通过阻碍有益微生物的群体感应信号传导机制来诱导疾病。与珊瑚黑带病相关的蓝藻病原体就是这一现象的例证。尽管这种蓝藻病原体在健康珊瑚中通常数量较少，但一旦疾病发作，它就会通过营造有利于机会性病原体攻击珊瑚宿主的环境，积极塑造疾病群落。它部分通过产生次生代谢产物林格酸来实现这一点，林格酸通过阻断羟基酮信号 CAI - 1 的受体 CqsS 来抑制群体感应信号传导，这种阻断可能导致微生物群落组成的改变。对漂白和未漂白珊瑚相关细菌群落的宏基因组分析表明，编码生物膜形成、黏附和感染关键蛋白的致病性相关群体感应基因以及毒力基因在漂白珊瑚中显著增加。此外，研究人员发现，编码参与猝灭或抑制群体感应信号分子的基因（标注为群体猝灭相关基因）在漂白珊瑚中减少。这些基因与毒力基因的存在呈负相关，这表明群体感应 / 群体猝灭与毒力之间的相互作用可能是珊瑚疾病发作的关键转折点。

这些发现推动了研究人员对海洋共生体中疾病发生理解的范式转变，即疾病并非由接触单一病原体引起，而是由微生物群落组成的整体失衡或失调导致的，而群体感应信号可以激活这种失调。失调可能是由于群体感应介导的共生细菌毒力激活引起的，这些共生细菌通常在微生物群落中以低丰度存在，当宿主经历生理压力时，它们会转变为机会性病原体。因此，本地益生菌会失去竞争力，导致与宿主相关的复杂群落的结构和功能发生变化，为疾病的发生打开了大门。通过识别由群体感应 / 群体猝灭通讯系统调节的、驱动共生体成员之间复杂相互作用的基因，研究人员可以开发干预策略，以阻止珊瑚疾病的发生。更广泛地说，了解无脊椎动物与其细菌病原体之间由群体感应介导的相互作用，对于在海洋环境变化的背景下监测海洋共生体的生理压力至关重要。

群体感应和群体猝灭信号对海洋共生体的影响还体现在微生物在无脊椎动物发育中日益凸显的作用上。海月水母（Aurelia aurita）会调节其群体猝灭化合物的产生，在不同的发育时间点选择性地抑制细菌定植者的群体感应信号传导，从而为每个发育阶段微调微生物群落的组成。水母在幼虫碟状体阶段增强的针对细菌的群体猝灭防御，可能为后代提供保护屏障，维持其适应性，并确保它们能够继续发育为具有繁殖能力的水母体。此外，海月水母的螅状体和碟状体在应对共生细菌和致病细菌时，会表达不同水平的群体猝灭酶，共生细菌会导致群体猝灭表达下降，而致病细菌则会激活宿主的群体猝灭机制以消除入侵者。了解在这些与无脊椎动物相关的微生物群落中，如何通过群体猝灭和群体感应抑制剂策略来控制冲突或合作，有助于进一步阐明微生物类群是如何驱动宿主发育和影响宿主适应性的。

群体感应介导的大型藻类与细菌之间的相互作用

群体感应信号在介导大型藻类与细菌之间相互作用中的作用，最早是在红藻美丽紫菜（Delisea pulchra）的基础研究中得以确立的。美丽紫菜产生卤代呋喃酮，能够竞争性抑制 AHL 信号传导。卤代呋喃酮位于藻类细胞表面的囊泡中，可能充当 “看门人” 的角色，控制哪些细菌能够定植在藻类细胞上，使宿主能够决定其相关细菌群落的组成。具体而言，呋喃酮通过共价修饰并使产生 AI - 2 的酶 LuxS 失活来抑制信号传导。这种对微生物群落组成的控制，增强了藻类对疾病的防御能力，它可以防止机会性病原体定植在宿主上，并抑制常驻细菌由 AHL 诱导的毒力。例如，卤代呋喃酮显著降低了藻类对白化病的易感性，白化病是一种由美丽紫菜微生物群落中两种细菌的 AHL 诱导的毒力引起的致命疾病。通过干扰群体感应系统来控制细菌定植，藻类可以减轻细菌病原体的有害影响。

已有研究记录了其他几种大型藻类物种产生具有抑制群体感应活性的化合物或提取物，这表明群体感应抑制是大型藻类广泛采用的一种机制，用于控制微生物群落组成并逃避依赖群体感应的病原体的侵害。海草针叶藻（Halodule pinifolia）产生 4 - 甲氧基苯甲酸，它能够抑制群体感应介导的毒力因子产生，并抑制病原体铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）中群体感应介导的毒力基因表达以及生物膜形成所需的胞外聚合物的产生。褐藻海带（Laminaria）产生杀菌化合物次溴酸，它能迅速且特异性地与酰基高丝氨酸内酯发生反应。这些群体感应信号的失活会影响生物膜的发育，因此可能是控制生物污损的另一种策略。海带产生的海藻酸钠低聚物 OligoG CF - 5/20 可作为群体感应拮抗剂，通过干扰 las 和 rhl 群体感应系统的表达来减少 AHL 的合成，从而改变生物膜结构并降低毒力因子的产生。红藻代表物种产生甜菜碱、弗洛里多苷和异硫氰酸，据信这些物质能够抑制 AHL 的产生或接收。从江蓠（Gracilaria fisheri）中分离出的 N - 苄基肉桂酰胺和 α - 间苯二酚酸会干扰哈维氏弧菌（Vibrio harveyi）中 AI - 2 介导的生物发光，推测它们可能与 AI - 2 系统的受体或自诱导物结合。源自褐藻的多酚类物质褐藻单宁，在海洋生态系统中最为人所知的作用是作为食草动物威慑剂、消化抑制剂和抗菌剂。这些化合物还被发现能够抑制群体感应报告菌株中群体感应的活性，同时伴随着毒力因子产生、生物膜形成和群体感应分子产生的减少。

产生群体感应抑制化合物的现象并不仅限于大型藻类宿主。大型藻类共生体的成员，包括真菌和附生细菌，也会产生群体感应诱导、群体猝灭和群体感应抑制化合物，其中包括最近发现的一类结构与宿主产生的卤代呋喃酮相似的 α - 羟基 - γ - 丁烯内酯。海洋真菌青霉产生的群体感应抑制剂，通过与铜绿假单胞菌中的受体蛋白 LasR 和 PqsR 竞争性结合，抑制毒力因子和生物膜的产生。这种结合可能导致受体蛋白的构象变化，从而导致下游由群体感应介导的基因转录的丧失。在群体感应抑制细菌存在的情况下，真菌产生这些群体感应抑制剂的能力会增强，这暗示了大型藻类相关微生物之间相互作用背后的化学复杂性。附生真菌和细菌对群体感应的抑制作用，对于宿主 - 微生物群落的平衡以及预防导致大型藻类疾病的失调至关重要。通过调节大型藻类共生体内的微生物群落组成，由群体感应介导的对话维持了依赖大型藻类进行初级生产和栖息地形成的沿海海洋栖息地的健康。

细菌生物膜在大型藻类群落的发展中起着重要作用。绿藻和红藻感知群体感应信号的能力（尽管其机制尚不清楚）比之前认为的更为普遍，这可能是它们在生态上取得成功的一个重要特征。对于底栖生物来说，找到理想的附着底物至关重要，而这一过程通常由