去纤维蛋白原治疗特发性突发性感音神经性听力损失的疗效及纤维蛋白原相关性

　　

去纤维蛋白原疗法对特发性突发性感音神经性耳聋的疗效及与纤维蛋白原的相关性研究解读

在当今医学领域，对于各类疾病的研究不断深入，旨在寻找更有效的治疗方法和预后评估指标。特发性突发性感音神经性耳聋（ISSNHL）作为一种常见的耳科急症，严重影响患者的生活质量，其治疗及相关机制研究一直是医学研究的热点。陕西省人民医院耳鼻咽喉头颈外科的研究人员在《Scientific Reports》期刊上发表了题为 “Efficacy and fibrinogen correlations of defibrinogen therapy in idiopathic sudden sensorineural hearing loss” 的论文。这一研究成果意义重大，为 ISSNHL 的治疗提供了新的思路和依据，有助于进一步提高对该疾病的认识和治疗水平。

一、研究背景

ISSNHL 是一种以听力快速丧失为特征的耳科急症，其中全聋（total deafness，TD）作为最严重的类型，表现为所有频率听力下降等于或超过 81 dB HL。其病因和发病机制尚不明确，目前有多种理论，包括病毒感染、血管紊乱、免疫介导机制、内耳血管栓塞或血栓形成以及内耳出血等 。近年来，研究发现全聋与内耳血栓栓塞事件可能存在潜在联系，纤维蛋白原因此成为 ISSNHL 研究的关键焦点。

正常情况下，纤维蛋白原在维持止血平衡中发挥重要作用。但在病理状态下，它可诱导血液高凝状态，直接参与血栓的形成与发展。此外，纤维蛋白原还可作为炎症因子，在动脉粥样硬化的起始和进展过程中发挥作用。临床数据显示，ISSNHL 患者的纤维蛋白原水平高于听力正常者，且血浆纤维蛋白原水平可能是 ISSNHL 预后的良好指标，治疗期间血浆纤维蛋白原持续升高往往预示着不良预后。

目前，ISSNHL 的标准治疗方法是使用皮质类固醇，但并非所有患者都能获得良好疗效，尤其是重度听力损失患者。去纤维蛋白原（DF）疗法被发现可增加耳蜗血流量、降低听力阈值，对重度听力损失且血浆纤维蛋白原升高的患者可能更有效。然而，对于 DF 药物在 ISSNHL 治疗中的应用，目前仍未达成共识。美国不常规为 ISSNHL 患者开具溶栓药物，而中国 2015 年《突发性聋诊断和治疗指南》则支持使用 DF 疗法，并推荐使用巴曲酶改善内耳微循环，初始剂量 10 BU，维持剂量 5 BU，隔天给药（纤维蛋白原水平超过 100 mg/dL 时）。

二、研究材料方法和关键技术路线

（一）研究材料

研究人员对 2021 年 1 月至 2023 年 12 月期间在陕西省人民医院耳鼻咽喉头颈外科就诊的 342 例单侧 TD - ISSNHL 患者进行回顾性研究。这些患者年龄在 15 - 70 岁之间，平均年龄 51.2 岁，其中男性 162 例，女性 180 例。研究严格按照既定的纳入和排除标准筛选患者，确保研究对象的同质性。纳入标准包括：特发性感音神经性听力损失发生在 72 小时内；所有频率听力下降 81 dB HL 或以上；发病为单侧；患者年龄 15 岁及以上；此前未接受过 ISSNHL 治疗；无高纤维蛋白原血症相关疾病史（如心血管疾病、心律失常、脑血管疾病、动脉粥样硬化）或未使用过抗血小板药物。排除标准为：患有任何可能导致感音神经性听力损失的伴随疾病或创伤；患有任何可能导致血管变化的其他疾病或症状。

（二）治疗方案

所有患者均接受 5 天的泼尼松龙（1 mg/kg/d 口服）和 10 天的金纳多（Ginaton?，5 ml 17.5 mg，87.5 mg/d 静脉注射）治疗。实验组（306 例患者）在此基础上还接受 10 天的巴曲酶（0.5 ml 5 BU，北京托毕西药业有限公司）静脉注射治疗。根据巴曲酶初始剂量，实验组又分为 5 BU 组（204 例患者）和 10 BU 组（102 例患者）。患者在治疗第一天接受 10 BU 或 5 BU 巴曲酶注射，之后隔天注射 5 BU 以维持纤维蛋白原在较低水平。当血浆纤维蛋白原水平低于 100 mg/dL 时，每天测量纤维蛋白原水平，并暂停巴曲酶注射，直至纤维蛋白原达到 100 mg/dL。

（三）评估方法

研究过程中进行了一系列评估。治疗前，收集患者病史并进行血常规、凝血功能、肝功能、肾功能等实验室检查，还进行了耳镜检查、纯音测听（PTA，范围 125 Hz - 8 kHz）、鼓室图测试、耳声发射测量以及内听道或颅脑磁共振成像（MRI）检查，以排除蜗后病变、脑梗死或脑出血。在治疗过程中，详细记录患者听力损失、耳鸣、耳闷和头晕等症状的严重程度，并在治疗第 1、3、5（±1）、8（±1）和 10 天测量纤维蛋白原水平，分别记为 Fib1、Fib3、Fib5（±1）、Fib8（±1）和 Fib10 。根据 2015 年《突发性聋诊断和治疗指南》，在治疗第 10 天对患者进行疗效评估，分为完全恢复、显效、有效和无效四个等级。若患者对第 10 天的治疗效果不满意，可选择延长治疗 4 天，并在第 14 天再次进行 PTA 测试。

（四）关键技术路线

研究人员首先通过回顾性收集患者资料，依据纳入和排除标准筛选出符合要求的 TD - ISSNHL 患者。将患者分为实验组和对照组，实验组接受巴曲酶联合金纳多和糖皮质激素治疗，对照组仅接受金纳多和糖皮质激素治疗。在治疗过程中，密切监测患者的纤维蛋白原水平和听力变化，按照既定时间节点进行纤维蛋白原检测和听力测试。治疗结束后，根据指南标准评估疗效，并对不同组别的数据进行对比分析，探究巴曲酶治疗 TD - ISSNHL 的疗效以及纤维蛋白原水平与预后的相关性。

三、研究结果

（一）治疗前人口统计学特征和纤维蛋白原水平

研究共纳入 342 例患者，实验组根据巴曲酶初始剂量分为 10 BU 组（102 例）和 5 BU 组（204 例），对照组 36 例。通过对三组患者治疗前的年龄、性别、纤维蛋白原水平（Fib1）和纯音听阈平均值（PTA）进行比较，发现三组在这些方面均无统计学差异，这为后续研究结果的可靠性提供了保障。

（二）听力改善情况

在治疗第 10 天，对三组患者进行 PTA 评估听力恢复情况。10 BU 组完全恢复 13 例（12.75%）、显效 14 例（13.73%）、有效 15 例（14.71%）、无效 60 例（58.82%）；5 BU 组完全恢复 22 例（10.78%）、显效 36 例（17.65%）、有效 45 例（22.06%）、无效 101 例（49.51%）；对照组完全恢复 3 例（8.3%）、显效 5 例（13.89%）、有效 4 例（11.11%）、无效 24 例（66.67%）。5 BU 组和 10 BU 组的总有效率（分别为 50.49% 和 41.18%）均显著高于对照组（33.33%），但 10 BU 初始剂量组和 5 BU 初始剂量组之间无显著差异。

对于在第 10 天对治疗效果不满意的患者，部分选择延长 DF 治疗至第 14 天。10 BU 组 42 例患者在延长治疗后均有改善，其中完全恢复 6 例（14.29%）、显效 12 例（28.57%）、有效 24 例（57.14%）；5 BU 组 60 例患者中，完全恢复 6 例（10%）、显效 30 例（50%）、有效 6 例（10%）、无效 18 例（30%）。延长 4 天 DF 治疗后，总有效率从第 10 天的 50.98% 显著提高到第 14 天的 82.35%，且各个恢复等级的比例均显著增加。

（三）DF 治疗期间不同时间点的纤维蛋白原水平

通过对治疗过程中不同时间点纤维蛋白原浓度的监测发现，10 BU 组和 5 BU 组的纤维蛋白原水平在 DF 治疗第 3 天均显著下降，随后逐渐上升并稳定在 114 - 153 mg/dL。10 BU 组的 Fib3 和 Fib14 显著低于 5 BU 组，但在 Fib5±1、Fib8±1 和 Fib10 方面，两组无显著差异。在 342 例患者中，201 例患者在治疗期间纤维蛋白原水平低于 80 mg/dL，但均未出现鼻出血、口腔出血、胃肠道出血或皮肤瘀斑等症状，表明巴曲酶治疗的安全性。

（四）DF 治疗过程中纤维蛋白原水平与治疗第 10 天听力结果的相关性

根据第 10 天的治疗结果，将接受 DF 治疗的患者分为恢复组（完全恢复、显效和有效患者）和未恢复组（无效患者）。恢复组的 Fib1、Fib3、Fib5±1 和 Fib10 均显著低于未恢复组。Spearman 等级相关分析显示，Fib1 和 Fib3 与听力改善呈弱负相关，Fib5±1 与听力改善呈中度负相关。这表明在治疗过程中，尤其是早期维持较低的纤维蛋白原水平可能与 TD - ISSNHL 更好的预后相关。

四、研究结论和讨论

（一）研究结论

本研究通过对 342 例 TD - ISSNHL 患者的回顾性分析，发现与仅接受标准糖皮质激素和金纳多治疗的对照组相比，接受 DF 治疗的实验组总有效率显著更高。巴曲酶治疗不仅有助于听力恢复，还能将血浆纤维蛋白原维持在较低且安全的水平。初始剂量 10 BU 或 5 BU 对治疗结果无显著影响，但将 DF 治疗和金纳多给药时间从 10 天延长至 14 天可显著提高总有效率。此外，整个治疗过程中维持较低的纤维蛋白原水平，尤其是在早期，似乎是 TD - ISSNHL 更有利预后的预测因素。

（二）讨论

ISSNHL 的病因和发病机制复杂，TD - ISSNHL 可能与内耳血管栓塞、血栓形成和出血等因素有关。血浆纤维蛋白原水平升高可能是 ISSNHL 发病的重要因素之一，因此去纤维蛋白原药物和血管扩张剂被用于治疗该疾病。巴曲酶作为一种常用的 DF 药物，在临床中应用广泛。

本研究中，实验组听力结果优于对照组，5 BU 组在总有效率、显效和有效率方面表现更优，可能与该组初始纤维蛋白原水平较低有关。虽然 10 BU 组初始给药后纤维蛋白原下降更快，但可能因下降过度导致治疗早期出现波动和延迟，影响整体疗效。与其他相关研究相比，本研究第 10 天 DF 治疗的总有效率较低，这可能是因为其他研究纳入了多种听力损失类型，而本研究仅针对全聋患者，结果具有合理性。

关于 DF 治疗的最佳持续时间尚无定论，本研究根据临床经验为对第 10 天治疗效果不满意的患者提供了 4 天的延长治疗，显著提高了总有效率，这表明延长巴曲酶治疗对 TD - ISSNHL 患者有益。此外，研究还发现纤维蛋白原水平与听力结果相关，治疗前纤维蛋白原水平较高的患者预后较差，治疗过程中维持较低的纤维蛋白原水平，特别是在治疗早期，与更好的预后相关。这为临床应用巴曲酶治疗 TD - ISSNHL 提供了重要参考，对于纤维蛋白原水平较高的患者，可根据实际情况调整巴曲酶剂量。

然而，本研究存在一定局限性。研究持续时间相对较短，仅观察了治疗第 10 天和第 14 天的听力恢复情况，而重度 ISSNHL 患者听力通常在发病后约一个月才稳定。此外，研究为回顾性研究，可能存在混杂因素，且对照组患者数量较少。未来需要进行前瞻性研究，控制变量并延长随访时间，以进一步深入探讨巴曲酶总剂量与 ISSNHL 全聋和平坦型耳聋治疗结果之间的相关性。

总体而言，该研究为 TD - ISSNHL 的治疗提供了重要的临床依据，证实了 DF 疗法的有效性以及纤维蛋白原水平在预测预后中的潜在价值，对临床治疗决策具有重要的指导意义，有助于提高 TD - ISSNHL 患者的治疗效果和生活质量。