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精神疾病常存在共病现象，诊断困难。研究人员开展了精神分裂症（SCZ）、双相障碍（BIP）和重度抑郁症（MDD）共病特征与深度学习算法分类的研究。结果显示共病特征多基因风险评分（PRSs）能有效分类和区分这些疾病，为精准诊断提供了新方向。
在精神疾病的研究领域，一直存在着诸多困扰科学界的难题。不同精神疾病之间常常存在共病现象，就像一团乱麻，让诊断变得极为棘手。比如说，精神分裂症（SCZ）、双相障碍（BIP）和重度抑郁症（MDD），这些常见的精神疾病在早期症状表现上极为相似，医生们常常难以准确判断患者究竟患的是哪种疾病。而且，从基因层面来看，这些疾病似乎共享着一些遗传因素，但具体这些共享的遗传风险在疾病的发生、发展以及诊断中扮演着怎样的角色，一直是个未解之谜。为了拨开这重重迷雾，来自美国德克萨斯大学健康科学中心、内华达大学拉斯维加斯分校等机构的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Schizophrenia》杂志上，为精神疾病的分类和诊断带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展此项研究。在数据方面，他们收集了来自多个不同来源的数据集，像 SCZ 数据集就来源于 dbGaP 数据库中的 Molecular Genetics of Schizophrenia（MG52）和 Swedish Case-Control Study of Schizophrenia（SCCSS2），以及 NIMH 的遗传库中的 Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness（CATIE）；BIP 数据集来自 Psychiatric Genomics Consortium（PGC）和 Wellcome Trust Case Control Consortium；MDD 数据则取自 dbGaP。之后，对这些数据进行基因型质量评估、基因型填补等操作。接着，通过查阅文献和搜索 GWAS 目录，挑选出与目标疾病相关的共病特征，并计算其多基因风险评分（PRSs）。最后，构建多种模型，包括逻辑回归、弹性网络回归和深度神经网络（DNN）模型，来评估这些 PRSs 在疾病分类和区分中的作用。
下面来看看具体的研究结果：
- 共病特征的选择：研究人员经过对文献的仔细调研和关联测试，最终选定了 42 种疾病或特征，这些特征都至少与 SCZ、BIP、MDD 中的一种存在关联1。
- 基线模型的比较：
- 包含与不包含共病特征模型的比较：在构建模型时，研究人员发现，对于 SCZ、BIP 和 MDD，添加共病特征的 PRSs 能提升模型性能。以 SCZ 为例，添加共病特征 PRSs 后，AUC 提高了约 2.8%23。
- 仅目标 PRS 模型与仅共病 PRS 模型的比较：虽然仅目标 PRS 的模型表现更好，但令人惊讶的是，仅共病 PRS 的模型也能较好地对目标疾病进行分类。在 MDD 的分类中，仅共病 PRS 的模型（model B.III.MDD）的 AUC（0.753 ± 0.002）甚至比仅目标 PRS 的模型（model B.I.MDD）更高45。
- DNN 模型对目标疾病的二元分类：
- SCZ 的分类：构建了 4 个 DNN 模型来分类 SCZ。使用所有 42 个特征且每个特征有 6 个 PRSs 的 model I.SCZ，其准确率和 AUC 分别达到 0.913 ± 0.004 和 0.974 ± 0.002。而使用每个特征最佳 PRSs 的 model II.SCZ，性能与 model I.SCZ 相近。当去除包含 SCZ 表型的 PRSs 后，model III.SCZ 仍有不错的表现，准确率为 0.760 ± 0.007，AUC 为 0.843 ± 0.005。仅使用共病特征最佳 PRSs 的 model IV.SCZ，虽然性能低于 model II.SCZ，但也有一定的分类能力，准确率为 0.710 ± 0.008，AUC 为 0.789 ± 0.011678。
- BIP 和 MDD 的分类：对 BIP 和 MDD 的分类结果与 SCZ 类似。不过，BIP 的 models III.BIP 和 IV.BIP 性能几乎相同；MDD 的 4 个模型性能总体相近，但整体表现比 SCZ 和 BIP 的模型稍差910。
- 对对照组、SCZ、BIP 和 MDD 的分类：构建的多分类模型 model V 能对 4 类进行分类和区分。包含目标疾病 PRSs 的模型（models V.I.4C 和 V.II.4C）比不包含的模型（models V.III.4C 和 V.IV.4C）表现更好。多分类模型的表现优于二元模型，不过对照组的分类效果相对较差111213。
- 共病特征对 SCZ、BIP 和 MDD 的贡献评估：通过排列程序评估模型中特征的重要性，发现不同疾病模型中，不同的共病特征贡献不同。在 SCZ 模型中，BIP 和 SCZ vs CTRL、PGC_SCZ_2021、SCZ vs BIP 等特征贡献较大；去除这些特征后，焦虑、BIP vs CTRL 等特征变得重要。在 BIP 模型中，BIP vs CTRL、BIP_2021 等特征贡献突出，去除后 CAD 和 PGC_SCZ_2021 成为重要特征。MDD 模型中，焦虑和 depression_2019 起初重要，去除相关特征后，焦虑等多个特征贡献显著。在多分类模型中也有类似情况，并且发现 CAD 这一身体疾病在分类和区分中贡献突出141516。
从研究结论和讨论部分来看，这项研究意义重大。一方面，研究表明仅使用共病特征的 PRSs，不包含目标疾病的 PRSs，也能对目标疾病进行分类，且效果不错。这意味着许多在疾病特异性 GWAS 中发现的风险等位基因，可能在不同的 GWAS 中也存在，即疾病相关的遗传风险变异可能并非疾病特异性的。这一发现挑战了传统认知，也为药物研发提供了新思路，如果药物不是针对疾病特异性变异设计，可能对多种精神疾病都有效果，这与目前临床中一些药物在治疗 SCZ、BIP 和 MDD 时可互换使用的现象相契合。另一方面，利用共病特征的 PRSs 可以有效区分对照组、SCZ、BIP 和 MDD。不过，研究也存在一些局限性，如不同 GWAS 数据集可能存在重叠的对照组，样本来源不同可能导致分层问题影响模型性能，以及 PRS 计算中基因型过滤阈值的选择可能影响结果等。但总体而言，该研究为精神疾病的诊断提供了新的方向，表明基于数据驱动和生物学的诊断方法或许是可行的，为后续精神疾病的研究和临床实践开辟了新的道路。
