基于基因组分子通路学习的非肿瘤药物抗癌潜力个性化预测模型CHANCE的构建与应用

本研究针对抗癌药物开发成本高、靶向药物覆盖不足的临床困境，创新性地开发了CHANCE机器学习模型，通过整合蛋白质相互作用网络和多层次突变注释，实现了非肿瘤药物抗癌活性的个性化预测。研究团队利用10万余组药物-细胞反应数据训练模型，在TCGA/ICGC队列中发现30%患者可能对至少一种非肿瘤药物敏感，并通过胰腺癌和食管癌患者来源肿瘤细胞实验验证了预测准确性。该研究为精准肿瘤学时代挖掘非肿瘤药物价值提供了可解释的计算工具。

　　

在精准肿瘤学快速发展的今天，一个令人困扰的悖论日益凸显：虽然癌症基因组研究已鉴定出500多个显著突变基因，但美国FDA批准的抗癌靶向药物仅能覆盖53个癌症基因。这种"基因-药物"鸿沟使得多数癌症患者难以获得精准治疗。更棘手的是，开发一个新抗癌药物平均需要26亿美元和10年时间，而肿瘤异质性导致每个患者的驱动突变组合各不相同。面对这一困境，将已获批的数千种非肿瘤药物"老药新用"成为极具吸引力的策略，但如何从海量可能性中精准匹配药物与患者仍是重大挑战。

中南大学湘雅三医院等机构的研究人员开发了名为CHANCE的机器学习模型，通过整合全基因组突变信息和药物靶点网络，实现了非肿瘤药物抗癌活性的个性化预测。这项发表在《npj Precision Oncology》的研究表明，约30%的癌症患者可能对至少一种非肿瘤药物产生治疗反应，其中11%的非肿瘤药物显示出抗癌潜力。特别值得注意的是，实验验证显示胰腺癌和食管癌患者来源肿瘤细胞对预测药物的敏感性与其基因组特征高度吻合。

研究人员采用多组学整合分析策略，关键技术包括：1)基于PRISM数据库的102,497组药物-细胞反应数据构建训练集；2)通过蛋白质相互作用网络(ReactomeFI)计算药物靶点与驱动基因的网络邻近性特征；3)使用XGBoost算法构建梯度提升树预测模型；4)对TCGA/ICGC的5,197例癌症基因组进行虚拟药物筛选；5)采用改良湿吸技术(MEST)获取7例胰腺/食管癌患者肿瘤细胞进行体外药敏验证。

"多层次突变特征编码"部分显示，CHANCE创新性地将编码和非编码区突变统一映射到16,294个靶基因，建立五级关联评分体系。通过整合CADD致病性评分和癌症基因普查(COSMIC)数据，模型平均为每个细胞系识别4.38个驱动基因，突破了传统方法仅关注蛋白编码区的局限。

"模型性能评估"结果表明，CHANCE在交叉验证中预测与实验AUC值的Pearson相关系数达0.49(P<2.2×10^-16)，显著优于组织特异性模型。网络邻近性特征被SHAP分析确定为最具预测力的指标，证实了非肿瘤药物多通过间接网络效应发挥抗癌作用。

"文献案例验证"环节中，CHANCE成功预测了54%的已知非肿瘤药物抗癌案例，包括阿司匹林对消化道癌、二甲双胍对前列腺癌的疗效。特别值得注意的是，模型发现SMAD7突变与阿司匹林反应相关，这为解释该药物抗癌效果的分子机制提供了新线索。

"TCGA/ICGC全景分析"揭示，胰腺癌患者"可用药"比例最高(79%)，主要与KRAS和TP53突变高频出现有关。 microtubule蛋白和BRD4成为最常被靶向的分子，而抗精神病药perospirone和抗帕金森药pimavanserin等神经系统药物显示出意外抗癌潜力。

"实验验证"部分最具临床启发性：在胰腺癌患者P052中，CHANCE准确预测了多巴胺受体DRD2拮抗剂perospirone(IC₅₀=8.7μM)和5HT2A拮抗剂pimavanserin(IC₅₀=6.3μM)的疗效。网络分析显示这些药物通过β-arrestin(ARBB1)等中介分子调控CTNNB1突变激活的Wnt/β-catenin通路。另一例KRAS突变患者P080对钙通道阻滞剂bepridil(IC₅₀>10μM)的部分敏感性，揭示了Ca²⁺信号与RAS通路的新型交叉调控机制。

这项研究的突破性价值体现在三个方面：方法学上，首次将全基因组编码/非编码突变统一整合到药物预测框架；临床上，证实30%患者可能受益于非肿瘤药物重定位，为精准治疗开辟新途径；机制上，通过可解释的SHAP分析揭示了SMAD7-Wnt/β-catenin等新型药物-基因组关联。局限性在于当前模型仍依赖细胞系数据，未来整合患者来源类器官筛查数据将进一步提升预测准确性。

CHANCE模型的重要意义在于，它将癌症基因组学的海量数据转化为可操作的临床决策支持工具，使"每个突变都是潜在治疗靶点"的精准医学愿景更接近现实。特别是对缺乏标准靶向治疗选择的胰腺癌等难治性肿瘤，该研究提供了极具转化潜力的解决方案。随着更多患者数据的积累，这种基于网络药理学和机器学习的预测框架有望成为连接基础研究与临床应用的桥梁，加速实现"老药新用"的个性化癌症治疗新时代。