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乳腺癌转移是患者死亡的主要原因，为探究其机制，研究人员针对乳腺癌肺转移开展研究。通过体内筛选发现 Brd7 对维持乳腺癌转移休眠很关键，其缺失会引发转移再激活。该研究为治疗提供新靶点，意义重大。
在癌症的世界里，乳腺癌如同一个 “冷面杀手”，无情地威胁着无数女性的生命。其中，乳腺癌转移更是让病情雪上加霜，超过 90% 的癌症相关死亡都与它有关，尤其是乳腺癌肺转移，约 60% 的乳腺癌患者最终会因它而离世，患者的中位生存期仅 21 个月。而且，目前对于癌细胞如何从休眠状态苏醒并在肺部形成转移灶的分子机制还知之甚少。在这样的困境下，一项新的研究应运而生，试图为我们揭开乳腺癌肺转移的神秘面纱。
来自美国得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center）等机构的研究人员，投身于这场与癌症的 “战斗” 中。他们开展了一系列深入的研究，最终发现多溴相关 BAF（PBAF）染色质重塑复合体的多个亚基，特别是 Brd7，对维持乳腺癌在肺部的转移休眠起着至关重要的作用。Brd7 的缺失会导致转移灶重新活跃生长，同时还会改变肿瘤周围的免疫微环境，促进肿瘤的发展。这一研究成果发表在《Nature Communications》上，为乳腺癌的治疗开辟了新的方向，具有重要的临床意义。
研究人员在开展研究时，用到了多个关键技术方法。首先是体内 shRNA 表观遗传筛选技术，通过该技术筛选出对乳腺癌肺转移有重要影响的基因；接着运用 RNA 测序（RNA-seq）和染色质可及性分析（ATAC-seq）等技术，探究 Brd7 缺失对基因表达和染色质状态的影响；此外，单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术被用于分析免疫微环境中细胞亚群的变化；最后，通过动物实验和免疫组化等方法验证研究结果。研究中使用的样本队列包括小鼠乳腺癌细胞系和人类乳腺癌患者样本。
下面我们来详细看看研究结果：
- 体内表观遗传筛选揭示 PBAF 缺失促进乳腺癌肺转移：研究人员利用 4T07-TGL 小鼠三阴乳腺癌细胞系进行体内功能缺失筛选，发现 PBAF 复合体的 4 个亚基（Brd7、Smarcb1、Arid2 和 Smarca2）与抑制乳腺癌肺转移相关，其中 Brd7 作用最为显著。敲除 Brd7 会显著增加小鼠体内肺转移，降低小鼠生存率，而过表达 Brd7 则能抑制肿瘤生长。同时，分析公开的患者数据发现，低 BRD7 水平与三阴乳腺癌患者远处转移无进展生存期和无复发生存期显著降低相关。
- Brd7 缺失通过改变染色质可及性和增强子元件调节细胞自主和免疫微环境功能：对 4T07-TGL 细胞系进行 RNA-seq 分析，发现 Brd7 敲除后，转录谱与多种癌症相关通路呈正相关，与免疫相关通路呈负相关，如 MHC-1 相关基因和干扰素反应下调。ATAC-seq 分析表明，Brd7 缺失导致染色质可及性改变，影响细胞运动和免疫相关基因。ChIP-seq 分析发现，Brd7 缺失改变了 H3K27ac 标记，影响增强子功能，进而影响基因表达。
- Brd7 缺失重编程肿瘤免疫微环境，上调炎性和过渡性中性粒细胞及效应 T 细胞群体促进转移生长：Luminex 分析显示，Brd7 缺失会使 4 种促转移细胞因子（CXCL10、CCL5、CCL2 和 CCL20）显著上调。免疫表型流式细胞术和 scRNA-seq 分析发现，Brd7 缺失会增加中性粒细胞和效应 T 细胞数量，减少单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞数量，且炎性和过渡性中性粒细胞以及 CD8+耗竭 T 细胞、应激反应 CD4+T 细胞增多。
- CD8+耗竭 T 细胞和应激反应 CD4+T 细胞在 Brd7 缺失的乳腺癌肺转移中富集：进一步分析 scRNA-seq 数据发现，Brd7 缺失会导致 4T07-TGL 肺转移灶中幼稚 CD4+T 细胞减少，应激反应 CD4+T 细胞和效应 CD8+T 细胞增加。对效应 CD8+T 细胞亚群分析发现，Brd7 缺失会使 CD8+耗竭 T 细胞数量增加，且这些细胞中多种耗竭标记物表达升高。
- 靶向免疫抑制微环境可消除 Brd7 缺陷型乳腺癌在肺部的转移生长：研究人员通过实验发现，靶向中性粒细胞（如使用抗 Ly6G 抗体耗竭中性粒细胞）、抑制中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成（如使用西维来司他抑制 NETosis）或进行免疫检查点治疗（如使用伊匹木单抗靶向 CTLA4），都能显著减少 Brd7 缺陷型乳腺癌在肺部的转移，延长小鼠生存期。
研究结论表明，Brd7 缺失和 PBAF 染色质重塑复合体功能受损，会通过调节免疫微环境，促使乳腺癌细胞逃离转移休眠状态，促进肺转移生长。这一研究不仅加深了我们对乳腺癌转移机制的理解，还为临床治疗提供了潜在的靶点和策略。例如，可以开发针对 Brd7 或相关通路的药物，或者通过调节免疫微环境来抑制肿瘤转移。未来，研究人员可以进一步探究 Brd7 与其他分子的相互作用，以及如何更精准地靶向免疫细胞亚群，为乳腺癌患者带来更多的希望。
