银催化二氧化碳转化七元杂环及多米诺反应构建双环恶唑烷酮类药物的创新策略

研究人员突破性开发了银/碱双催化体系，成功将CO2转化为热力学不利的七元环碳酸酯(7MCCs)，并通过独特的酮亚胺介导多米诺反应构建了具有药学价值的双环恶唑烷酮(bicyclic oxazolidinones)，为CO2高值化利用和药物分子设计开辟了新途径。

　　

在全球碳中和背景下，如何将温室气体二氧化碳(CO₂)转化为高附加值化学品成为化学领域的重要课题。虽然CO₂转化为五元(5MCCs)和六元环碳酸酯(6MCCs)已取得显著进展，但更大环系的七元环碳酸酯(7MCCs)因其热力学不稳定性而鲜有报道。这类结构不仅是重要的有机合成砌块，其衍生的双环恶唑烷酮类化合物更在抗菌、抗炎等药物研发中展现出巨大潜力。然而，现有方法难以实现7MCCs的高效构建，更缺乏将其转化为复杂药物分子的系统策略。

来自西班牙加泰罗尼亚化学研究所(ICIQ)的Wangyu Shi、Jordi Benet-Buchholz和Arjan W. Kleij研究团队在《Nature Communications》发表了一项突破性研究。他们设计出创新的"两步走"策略：首先通过银催化实现炔二醇与CO₂的偶联，随后在DABCO催化下完成关键的环扩张反应，成功制备了系列7MCCs。更重要的是，研究人员发现这些七元环结构可通过独特的酮亚胺介导多米诺反应，一步构建传统方法难以合成的双环恶唑烷酮骨架，为药物研发提供了新思路。

研究团队采用多项关键技术：1）AgOAc/JohnPhos催化体系实现炔二醇与CO₂的高效偶联；2）DABCO介导的环扩张反应选择性构建7MCCs；3）酮亚胺参与的分子内多米诺序列（包括碳酸酯开环和oxa-Mannich型加成）；4）X射线衍射确证七元环结构；5）光化学还原等衍生化方法构建药物类似物。

研究结果部分显示：

筛选和优化研究

通过系统筛选发现DABCO在二氯甲烷中最有效，能以78%收率获得7MCCs 3a，而强碱DBU会导致副产物4a生成。控制实验证实延长反应时间会引起7MCCs的开环聚合，凸显反应条件调控的重要性。

适用范围和进一步优化

该方法兼容多种取代基（线性/支链烷基、烯基、芳基等），如从亚麻酸衍生的3r收率达68%。通过刚性底物设计实现一锅法合成，收率最高达70%，显著提升操作效率。

合成探索和7MCCs的多米诺转化

最具突破性的发现是NH₂OH·HCl与7MCCs反应时，通过酮亚胺中间体触发多米诺过程，以80%收率构建双环恶唑烷酮11a。该策略可衍生出含乙烯基（11d）、萘环（11f）等多样结构，还能与消炎药Indometacin偶联获得复合物14（83%）。

扩展到其他杂环

将底物换为炔基氨基醇可合成七元环氨基甲酸酯20a-g（收率>70%），并成功制备生物活性分子OSLO7的类似物21（61%）。

机理考量

对照实验揭示7MCCs的独特性：1,3-炔二醇仅生成六元环30；而六元环碳酸酯31无法进行双环化，证实七元环特殊的反应活性源于其构象灵活性。

这项研究实现了三个重要突破：1）首次建立CO₂催化转化7MCCs的通用方法；2）发现七元环特有的酮亚胺介导多米诺反应路径；3）为双环恶唑烷酮类药物开发提供模块化合成策略。其意义不仅在于拓展了CO₂转化的化学空间，更通过"碳负排放"方式构建了传统石油路线难以获得的药物骨架。这种将温室气体转化与药物分子设计相结合的研究范式，为绿色药物化学的发展提供了新方向。