健康干细胞怎么转化成癌细胞的？

　　

根据美国癌症协会（American cancer Society）的数据，美国每年有近6万人被诊断患有口腔癌，而且新病例的发病率还在持续上升。现在，加州大学圣地亚哥分校的研究人员已经发现了健康的干细胞是如何在疾病的早期阶段转化为癌症干细胞的。

口腔癌，也被称为头颈部鳞状细胞癌，影响口腔、喉咙、鼻子、鼻窦和喉部。癌细胞在上皮细胞中生根，上皮细胞是排列在这些空腔的最上层细胞。大约30%的口腔癌病例是由人乳头瘤病毒（HPV）引起的。

通过激活一种被称为YAP的信号蛋白（yes-associated protein，一种通常参与干细胞维持和促进生长的转录因子）与HPV致癌基因（抑制正常肿瘤生长的基因）结合，研究人员在小鼠模型中触发了一系列细胞和分子变化，将正常干细胞重新编程为癌细胞。

研究人员使用了几种最先进的技术，以单细胞的分辨率追踪健康干细胞转化为癌症干细胞的变化过程。

该研究首次在单细胞分辨率下使用细胞追踪（标记细胞以跟踪其随时间的增殖）和多组学（分析基因组学，RNA转录，蛋白质表达，表观遗传变化和细胞代谢物的分子数据以了解疾病发展）等技术来跟踪活生物体中这些变化的实时进展。

资深作者，加州大学圣地亚哥分校医学院药学系杰出教授兼主席，加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心基础科学副主任J. Silvio Gutkind博士说：“我们可以精确地理解你是如何从一种细胞状态转变到另一种细胞状态的，并识别肿瘤起始的非常非常早期的事件，而不是癌症的最终状态。”

研究人员发现，激活YAP与HPV致癌基因结合：

• 在短短10天内导致了浸润性癌症；

• 通过停止正常细胞分化导致正常细胞身份的丧失，导致获得更具移动性和侵袭性的状态；

• 通过促进表观遗传变化和刺激与癌细胞生长、存活和迁移相关的途径，促进细胞无限制增殖；和

• 导致募集和重编程免疫细胞的因子的分泌，从而打破组织屏障，逃避免疫检测，促进肿瘤细胞的侵袭。

Gutkind说，下一步是使用相同的技术来了解是什么导致HPV阴性口腔癌的正常干细胞向癌症干细胞发展，这在吸烟者和老年患者中最常见。他的团队也在探索最近开发的阻断YAP功能的药物是否可以为口腔癌提供新的治疗选择。

他补充说，这项研究为开发针对HPV阳性癌症早期阶段的治疗方法铺平了道路。他指出，现有的二甲双胍是一种长期用于控制糖尿病患者血糖的廉价药物，是一种很有希望的候选药物。加州大学圣地亚哥分校目前正在进行一项临床试验，以测试二甲双胍是否会干扰YAP，例如，在口腔恶性肿瘤前患者中。

这项研究发表在1月8日的《Nature Communications》上。