达拉单抗联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松治疗不适合移植或延迟移植的新诊断多发性骨髓瘤：随机3期CEPHEUS研究

在3期CEPHEUS试验中，新诊断的不适合移植或延迟移植的多发性骨髓瘤患者接受了皮下达拉单抗联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松（D-VRd）治疗，与VRd对照组相比，最小残留疾病反应的增加明显更深、更持久。

　　

摘要

一线基于daratumumab的三胞胎和四胞胎标准治疗方案已证明可改善新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）的生存结果。对于不适合移植的NDMM患者，达拉单抗加来那度胺和地塞米松（D-Rd）或硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）的三联治疗是目前的标准治疗。这项3期试验评估了皮下达拉单抗加VRd （D-VRd）在不适合移植的NDMM患者或不计划将移植作为初始治疗（移植推迟）的患者中的应用。大约395例移植不合格或移植延迟的NDMM患者被随机分配到8个周期的D-VRd或VRd，然后是D-Rd或Rd，直到进展。通过下一代测序，主要终点是总体最小残留病（MRD）阴性率为10?5。主要次要终点包括完全缓解（CR）或更好（≥CR）率、无进展生存期和持续mrd阴性率（10?5）。中位随访58.7个月时，D-VRd组mrd阴性率为60.9%，VRd组为39.4%(优势比2.37；95%置信区间（CI）， 1.58-3.55；p < 0.0001)。≥CR率(81.2% vs 61.6%；P < 0.0001)和持续MRD阴性(≥12个月；48.7%对26.3%；P < 0.0001)， D-VRd组与VRd组相比显著增高。与VRd相比，D-VRd的进展或死亡风险降低43%(风险比，0.57；95% ci, 0.41-0.79；p = 0.0005)。不良事件与已知的daratumumab和VRd的安全性一致。与单独使用VRd相比，daratumumab联合VRd产生了更深入、更持久的MRD反应。目前的研究支持D-VRd四联体治疗作为不适合移植或移植延迟的NDMM的新标准治疗。ClinicalTrials.gov注册：NCT03652064。

主要

Daratumumab是一种靶向CD38的人免疫球蛋白（Ig）Gκ单克隆抗体，具有直接对肿瘤1,2,3,4和免疫调节5,6,7的作用机制，在三种一线治疗方案8,9,10中显示出总体生存期改善，是首个被批准用于新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）的抗CD38单克隆抗体11,12。一线基于daratumumab的三胞胎和四胞胎标准治疗方案已证明改善了生存结果。对于不适合移植的患者，在3期MAIA研究中，一线达拉单抗联合来那度胺和地塞米松（D-Rd）三联治疗与来那度胺和地塞米松（Rd）单独治疗相比，观察到显著的无进展生存期（PFS）获益8,13,14，这为不适合移植的人群设定了新的基准，中位总生存期为7.5年14。3期PERSEUS研究（daratumumab +硼替佐米、来那度胺和地塞米松（D-VRd）诱导/巩固和维持与VRd诱导/巩固和来那度胺维持的四组对照）表明，在整个治疗连续体（诱导/巩固/维持）中，与移植条件下的标准治疗相比，使用daratumumab的一线治疗显著改善了PFS，增加了反应的深度15。

3期CEPHEUS研究评估了四联体D-VRd与单独VRd在不适合移植或不计划将移植作为初始治疗（移植推迟）的NDMM患者中的作用。在设计该研究时，基于SWOG S0777试验，三联VRd治疗是一种标准治疗，CEPHEUS采用相同剂量的VRd皮下硼替佐米16,17。在这里，我们报告了CEPHEUS在最终PFS分析后的结果。