高渗透压甘油（HOG）通路在耳念珠菌皮肤定植与致病机制中的关键作用

这篇综述聚焦耳念珠菌（Candida auris）的高渗透压甘油（HOG）通路，系统阐述了其通过调控黏附、生物膜形成和免疫逃逸（如β-葡聚糖掩蔽）驱动皮肤定植与系统感染的分子机制。研究揭示了Hog1激酶（MAPK）作为核心靶点，通过双组分信号系统（TCS）整合环境应激与致病性，为应对多重耐药"超级真菌"提供了新干预策略。

　　

ABSTRACT
耳念珠菌作为新兴的"超级真菌"，其强大的皮肤趋向性和抗逆性已成为全球公共卫生挑战。近期研究发现，高渗透压甘油（HOG）通路通过Hog1激酶（MAPK）调控该菌的皮肤定植、生物膜形成及吞噬细胞逃逸能力。Shivarathri团队通过RNA-seq和体内外实验证实，hog1Δ突变体导致40%基因组表达重编程，显著削弱皮肤定植能力并降低系统性感染负荷。

COMMENTARY
耳念珠菌的CTGC谱系特征与致病进化
作为念珠菌属中的特殊成员，耳念珠菌在短短十年内从普通病原体演变为WHO关注的全球威胁。其六大遗传谱系表现出显著的抗真菌耐药性和表型可塑性，皮肤定植能力尤为突出。研究显示，黏附因子（如Als4122、Iff4109）和表面定植因子Scf1通过调控生物膜形成和假菌丝转化，增强其环境持久性与免疫逃逸能力。

HOG通路的核心调控网络
该通路由双组分系统（TCS）激活，包含组氨酸激酶（Sln1/Nik1）、磷酸转移蛋白（Ypd1）和响应调节因子（Ssk1），最终通过Hog1激酶（TGY基序磷酸化）介导应激响应。在耳念珠菌中，HOG通路不仅调控渗透压适应，更通过以下机制影响致病性：

1. 生物膜架构重塑
   hog1Δ突变体导致Wor1、Sap9等黏附相关基因异常表达，生物膜呈现结构稀疏、体积减小的缺陷表型。值得注意的是，Als4112（Als5）的补偿性上调提示细胞壁完整性（CWI）通路的代偿激活，这与Cek1激酶的基础磷酸化增强现象相符。

2. 细胞壁动态平衡破坏
   突变体表现出β-葡聚糖暴露增加和几丁质含量下降，与Bgl2、Xog1等细胞壁重塑酶基因下调直接相关。这种"免疫暴露"表型导致中性粒细胞H₂O₂产生增强，同时因硫氧还蛋白等抗氧化酶表达缺失，使真菌更易被吞噬清除。

3. 皮肤定植与系统播散障碍
   小鼠模型显示，hog1Δ突变体在表皮和真皮层的载菌量显著降低，且肾脏/脑部播散受限。这种表型与β-葡聚糖掩蔽机制受损相关，而非免疫细胞浸润增加所致，揭示了Hog1在免疫逃逸中的新作用。

治疗前景与未解之谜
研究强调靶向HOG通路的广谱抗真菌潜力，尤其针对耳念珠菌的遗传多样性。值得注意的是，该菌缺乏C. albicans中关键的Chk1组氨酸激酶，其信号通路重构机制亟待解析。尽管新型细胞壁靶向药物（如ibrexafungerp）显现疗效，靶向Hog1等保守通路可能为应对全耐药菌株提供更持久方案。

ACKNOWLEDGMENTS
研究获得法国国家研究署（ANR-24-CE15-2995-01）资助。