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本文聚焦刺猬（Hh）信号通路，详细阐述其在癌症发生、发展中的作用机制，涵盖配体、受体、转录因子等方面，探讨与其他信号通路的交互影响，并介绍相关抑制剂在癌症治疗中的潜力，为癌症研究与治疗提供重要参考。
刺猬信号通路的基本机制
刺猬（Hh）信号通路在动物发育、组织稳态维持和再生等过程中发挥着关键作用。它由配体（如音猬因子 Shh、印度刺猬因子 Ihh 和沙漠刺猬因子 Dhh）、受体（Patched，PTCH；平滑蛋白 Smoothened，SMO）和转录因子（Gli）等组成。正常情况下，PTCH 抑制 SMO 的活性，当 Hh 配体与 PTCH 结合时，解除对 SMO 的抑制，进而激活下游的 Gli 转录因子，启动靶基因的转录。
刺猬信号通路与癌症的关系
- 配体在癌症中的作用：Shh 在中枢神经系统发育中至关重要，同时也与多种癌症的发生发展密切相关，如肺癌、前列腺癌、乳腺癌等。在肾细胞癌中，Shh 信号通路参与疾病进展和上皮 - 间质转化（EMT）过程。IHH 对软骨细胞分化和骨化有重要作用，也与胰腺癌、结直肠癌等癌症的发展有关。DHH 影响性腺发育，同时在一些肿瘤如小鼠胶质母细胞瘤干细胞增殖中发挥作用。
- 受体在癌症中的作用：PTCH 蛋白受体有 Ptch1 和 Ptch2 两种形式，是 Shh 配体的主要结合位点。通常情况下，Ptch 抑制 Smo，防止 Hh 信号激活；若 Ptch 缺失，Smo 会被激活，可能导致肿瘤发生。Ptch1 和 Ptch2 在肿瘤抑制中可能发挥重要作用，且功能既有重叠又有独特之处。
- 转录因子在癌症中的作用：Gli 家族转录因子包括 Gli1、Gli2 和 Gli3，它们在 Hh 信号通路中作用各异。Gli1 主要作为转录激活因子，Gli2 主要激活基因转录，Gli3 则主要起抑制作用。Gli1 能对抗 Gli3 的抑制功能。Hh - Gli 信号通路失调是多种人类癌症（如基底细胞癌、髓母细胞瘤等）发展的关键因素。
- 与其他信号通路的交互作用：Hh 信号通路与 Notch、Wnt、RAS 等信号通路存在广泛的交互作用。在不同肿瘤中，这种交互作用可能表现为协同激活或相互抑制，且依赖于特定的肿瘤微环境。例如，在前列腺癌中，Notch 和 Hh 通路同时激活与多西他赛耐药有关；在胃癌中，Hh 和 Wnt 通路的交互为治疗提供了潜在靶点。
- 异常激活与相关癌症：Hh 信号通路的异常激活可分为配体非依赖型、配体依赖型自分泌和配体依赖型旁分泌或反向旁分泌三种类型。配体非依赖型激活可诱导 Gli1 表达，影响多种肿瘤发展，如基底细胞癌、髓母细胞瘤等。配体依赖型自分泌模式在多种肿瘤中过表达，如结直肠癌、胰腺癌等。配体依赖型旁分泌或反向旁分泌模式在肺癌、前列腺癌等肿瘤中，通过激活周围基质细胞促进肿瘤生长和转移。
刺猬信号通路抑制剂在癌症治疗中的应用
针对 Hh 信号通路的抑制剂在临床试验中展现出一定的前景。Vismodegib 是一种口服的 SMO 蛋白抑制剂，已被 FDA 批准用于治疗基底细胞癌；Sonidegib 在治疗晚期基底细胞癌方面也显示出持续的疗效和可控的安全性。此外，砷化合物（如亚砷酸钠、三氧化二砷 ATO 等）、Cyclopamine、Inoscavin A、Garcinone C、Pipinib、GANT61 和 HH78 等抑制剂，通过不同的作用机制抑制 Hh 信号通路，在临床前研究或临床试验中表现出抑制肿瘤生长和转移的潜力。
结论与展望
Hh 信号通路在癌症的发生发展中起着关键作用，深入理解其激活机制和与其他信号通路的交互作用，对于开发更有效的癌症治疗方法至关重要。目前的治疗方法虽取得了一定进展，但仍面临耐药性等挑战。未来的研究应致力于寻找新的治疗靶点，进一步明确 Hh 信号与其他细胞信号通路的相互关系，以提高癌症治疗效果，为患者带来新的希望。
