自闭症常见遗传变异与新生儿白质结构改变的关联：基于221名欧洲足月儿的固定束分析研究

本研究通过先进的固定束分析技术，揭示了自闭症多基因风险评分(PS)与新生儿白质微观纤维密度和宏观形态的关联。研究人员利用发育中人脑连接组计划(dHCP)的221名欧洲足月儿数据，发现左侧上放射冠(SCR)的纤维束横截面积与自闭症PS呈正相关。基因富集分析进一步表明，与影像表型相关的自闭症风险SNPs可能通过神经元细胞组分发挥作用。这项发表在《Translational Psychiatry》的研究首次证实了自闭症常见遗传变异与出生时白质发育的关联，为早期神经发育异常提供了新见解。

　　

在神经发育领域，自闭症谱系障碍一直是个令人着迷又充满挑战的研究课题。越来越多的证据表明，这种高度遗传性的神经发育异常可能在生命最初几年就表现出白质(WM)结构的改变。然而，自闭症常见遗传变异与这一时期白质发育的关系仍如雾里看花。更棘手的是，传统扩散张量成像(DTI)技术在检测交叉纤维区域时存在明显局限——要知道，成人脑中约90%区域都存在纤维交叉现象。

来自英国伦敦国王学院等机构的研究团队在《Translational Psychiatry》发表了一项开创性研究。他们采用先进的固定束分析(FBA)框架，首次在221名欧洲足月新生儿中探索了自闭症多基因风险评分(PS)与白质微观结构的关系。这项研究不仅填补了该领域的技术空白，更揭示了遗传因素如何可能从出生时就影响神经通路的发育轨迹。

研究人员运用了几项关键技术：从发育中人脑连接组计划(dHCP)获取高质量多壳层扩散加权成像(DWI)数据；采用多壳多组织约束球面反卷积(MSMT-CSD)处理数据；通过固定束分析量化纤维密度(FD)、纤维束横截面积(FC)及其乘积(FDC)；使用PRSice-2计算自闭症PS；最后进行基因集富集分析探索潜在生物学通路。

Atlas-based分析结果

研究发现左侧上放射冠(SCR)的平均log(FC)与自闭症PS P_T=0.01呈显著正相关(R2=0.013，标准化β=0.11，p=5.2×10^-5)。右侧SCR和左侧内囊后肢也显示出类似趋势，但未通过多重检验校正。值得注意的是，纤维密度(FD)和FDC在所有束中均未显示显著关联。

全脑固定束分析结果

全脑分析验证了左侧SCR区域的显著关联，同时发现右侧SCR、左侧外囊和左侧上纵束等区域的FC与自闭症PS存在正相关趋势。这些发现与既往关于自闭症儿童早期白质过度生长的报道相呼应。

探索性基因富集分析

对左侧SCR关联最强的自闭症风险SNPs(共307个，p<0.05)进行功能分析，发现这些基因显著富集于神经元投射(GO:0043005)和细胞体(GO:0044297)相关通路。特别值得注意的是，其中包含MAPT和KCNN2等已被最新GWAS确认的自闭症相关基因。

这项研究得出几个重要结论：首先，自闭症常见遗传变异与新生儿期特定白质束(尤其是SCR)的宏观结构改变存在关联；其次，这些遗传变异可能通过影响神经元投射等细胞功能来调控早期白质发育；最后，固定束分析技术为揭示早期神经发育异常提供了新视角。

讨论部分强调了几个关键点：SCR作为连接大脑皮层与脊髓的重要通路，其结构异常可能与自闭症早期出现的运动和认知障碍相关；研究发现的基因富集模式与自闭症风险基因在胎儿皮质形成中的高表达特征一致；虽然样本量有限，但这项研究为理解自闭症神经发育起源提供了重要线索。这项工作的临床意义在于，它提示我们或许能在症状出现前就通过神经影像标记识别高风险个体，为早期干预开辟新途径。