编辑推荐：
RPA2 在单链 DNA（ssDNA）结合与 DNA 修复中至关重要，但其相关调控机制不明。研究人员开展了关于磷酸化 TRIM21（Phospho-TRIM21）调控 RPA2 泛素化机制的研究，发现其可调节同源重组及肿瘤放化疗抵抗，为癌症治疗提供新思路。
RPA2 是 RPA 复合物的关键组分，对于单链 DNA（ssDNA）结合和 DNA 修复必不可少。然而，RPA2 与 ssDNA 的相互作用调控，以及 DNA 损伤后修复蛋白的募集机制仍未完全明晰。本研究揭示了一种全新机制，即磷酸化的 TRIM21（Phospho-TRIM21）调节 RPA2 的泛素化，进而调控同源重组（HR）以及肿瘤的放射 / 化学抗性。在没有 DNA 损伤的情况下，TRIM21 介导 RPA2 的 K63 连接的泛素化，对抗 K6 连接的泛素化。当发生 DNA 损伤时，泛素化修饰的 RPA2 结合 ssDNA，稳定 DNA 结构并促进 ATRIP/ATR 的募集。随后，ATR 将 TRIM21 的丝氨酸 41 位点磷酸化，导致 TRIM21-RPA2 复合物解离，RPA2 的泛素化从 K63 连接转变为 K6 连接。这种转变维持了 RPA2 泛素化的稳态，稳定了 RPA2-ATRIP 复合物，这对于高效的同源重组（HR）修复以及增强肿瘤的放射 / 化学抗性至关重要。研究还表明，TRIM21 在癌症中常常上调，敲低其表达可使癌细胞对放射 / 化疗更敏感，这意味着它有作为治疗靶点的潜力。本研究为 TRIM21 在 DNA 损伤应答中的作用及其在癌症治疗中的意义提供了新见解。
