肠道调节性T细胞终末分化与IL-10稳定表达在结肠健康中的关键作用

本研究揭示了结肠中IL-10+调节性T细胞(Treg)的终末分化机制及其在维持肠道稳态中的核心作用。研究人员通过创新的遗传追踪系统发现，这群效应Treg细胞通过减弱TCR信号获得稳定的免疫调节功能，其存在（而非IL-10分泌）对预防结肠炎至关重要。该研究为理解组织特异性Treg细胞分化提供了新范式，对自身免疫疾病治疗具有重要启示意义。

　　

在免疫系统精妙的调控网络中，调节性T细胞(T_reg)扮演着至关重要的"和平卫士"角色。然而长久以来，科学家们对这群细胞在非淋巴组织中的适应性变化存在一个核心疑问：这些变化究竟是稳定的分化状态，还是可逆的激活状态？特别是在微生物丰富的肠道环境中，T_reg细胞如何建立持久的免疫调节程序更是一个未解之谜。Memorial Sloan Kettering Cancer Center(斯隆-凯特琳纪念癌症中心)的Stanislav Dikiy和Alexander Y. Rudensky团队在《Nature Immunology》发表的研究，通过创新的遗传学方法和多组学分析，首次系统揭示了结肠IL-10⁺ T_reg细胞的终末分化特征及其不可替代的生理功能。

研究人员主要运用了以下关键技术：1) 构建Il10^{tdTomato-CreER}报告基因小鼠模型进行细胞命运追踪；2) 单细胞RNA测序(scRNA-seq)和染色质可及性分析(ATAC-seq)解析转录和表观遗传特征；3) 条件性基因敲除系统(TCRα^fl/fl和Maf^fl/fl)研究关键分子机制；4) 特异性细胞消融模型(Foxp3^LSL-DTR)验证功能重要性；5) 化学诱导(右旋糖酐硫酸钠DSS)和微生物干预(抗生素)模型模拟病理状态。

Identification of a stable effector Treg cell population

研究团队首先构建了能够同时报告IL-10表达和进行遗传标记的小鼠模型(Il10^FM)。通过长达8周的追踪发现，结肠中约50%的IL-10⁺ T_reg细胞能稳定维持IL-10表达，且这种稳定性不受微生物群清除或炎症刺激影响。与此形成鲜明对比的是，肺脏等组织的IL-10⁺ T_reg细胞会逐渐丢失IL-10表达，凸显了结肠微环境的特殊性。

Colonic IL-10⁺Treg cells appear terminally differentiated

通过比较IL-10^neg、IL-10^recent和IL-10^stable三群细胞的转录组特征，研究人员发现稳定表达IL-10的T_reg细胞具有独特的效应分子谱，包括高表达CD39(Entpd1)、颗粒酶B(Gzmb)和纤维蛋白溶酶原(Fgl2)等。单细胞轨迹分析显示这群细胞通过增殖性扩增完成终末分化，获得最低的分化潜能(熵值)。

TCR-related TFs oppose colonic Il10^stable T_reg cell state

整合ATAC-seq和RNA-seq数据的表观遗传分析揭示，终末分化的IL-10^stable T_reg细胞表现出TCR信号相关转录因子(如Nr4a2/3和Batf)活性的显著降低。特别值得注意的是，虽然Maf和RORγt对IL-10的诱导至关重要，但在维持阶段却显得可有可无。通过条件性删除TCRα链的实验进一步证实，减弱TCR信号反而促进终末分化特征的巩固。

Diminished TCR dependence in long-lived Il10^stable cells

在TCR缺失的IL-10⁺ T_reg细胞中，终末分化特征分子(如CD39和CCR9)的表达不仅得以维持，部分甚至进一步增强。转录组分析显示，TCR缺失导致IL-10^recent特征基因下调而IL-10^stable特征基因上调，证明持续的TCR信号实际阻碍终末分化进程。

Colonic Il10^stable Treg cells promote tissue health

最令人意外的是，特异性清除IL-10⁺ T_reg细胞(而非仅阻断IL-10产生)会引发严重的结肠炎，伴随自然杀伤细胞和中性粒细胞浸润。这表明IL-10^stable T_reg细胞通过多重效应机制(超越IL-10分泌)来维持肠道稳态。

这项研究从根本上改变了我们对组织适应性T_reg细胞的认识：1) 首次明确结肠中存在终末分化的效应T_reg细胞亚群；2) 揭示TCR信号衰减是终末分化的关键驱动力；3) 证明这类细胞的保护功能不依赖于持续的环境刺激；4) 阐明其功能冗余性远超单一IL-10依赖途径。这些发现不仅为理解肠道免疫稳态提供了新框架，更为开发选择性靶向组织T_reg细胞的治疗策略奠定了理论基础。特别是在炎症性肠病(IBD)等自身免疫疾病中，如何促进这类终末分化T_reg细胞的生成和维持，可能成为未来治疗的新方向。