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饱和脂肪酸（SFA）和不饱和脂肪酸（UFA）对健康影响不同，但其在肝脏中的转运机制不明。研究人员构建小鼠模型研究二者转运差异，发现 UFA 酯分泌依赖 PDI - MTP，SFA 酯可经 PDI - MTP 非依赖途径转运。该发现为相关疾病治疗提供新思路。
在生命的代谢舞台上，饱和脂肪酸（SFA）和不饱和脂肪酸（UFA）扮演着截然不同的角色。大量摄入 SFA，就像给心血管系统埋下一颗 “定时炸弹”，会增加血浆低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平，进而提升心血管疾病风险；而过量摄入 UFA，又如同悄悄点燃肝脏的 “导火索”，引发体重上升、高血糖和肝损伤等问题。
面对这些健康威胁，科学家们试图寻找应对之策，其中用 UFA 替代膳食中的 SFA 成为热门研究方向。然而，这一替代策略是否适用于所有人，却充满争议。背后的关键在于，人们对 SFA 和 UFA 在细胞内的转运机制知之甚少。就像在黑暗中摸索，找不到准确的方向。此外，内质网（ER）应激与肝脏脂质释放的关系，以及它是否参与 SFA 和 UFA 的差异化转运，同样是未解之谜。在这样的背景下，苏州大学的研究人员勇敢地踏上探索之旅，试图揭开这些谜题的答案。
研究人员通过构建多种小鼠模型展开深入研究。他们利用衣霉素（TM）诱导小鼠体内 ER 应激，构建出 ER 应激模型；还培育了肝细胞特异性或全身敲除蛋白二硫键异构酶（PDI）家族 13 个成员的小鼠模型。同时，运用超高效液相色谱 - 三重四极杆串联质谱（UHPLC - MS/MS）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）、定量蛋白质组学等技术，对脂肪酸酯的转运、相关蛋白的表达和功能进行精准分析。
研究结果令人眼前一亮。首先，ER 应激与 SFA 和 UFA 酯的差异化转运紧密相连。在 TM 诱导的 ER 应激小鼠模型中，ER 应激显著抑制了 UFA 的分泌，却对 SFA 分泌影响不大。其次，肝脏 PDI 的缺失会导致低血脂症和肝脂肪变性。研究人员发现，在敲除 PDI 基因的小鼠中，血浆甘油三酯（TG）和胆固醇（CHOL）水平大幅下降，肝脏出现明显的脂质积累。进一步探究发现，PDI 在 UFA 酯的转运中起着不可或缺的作用。PDI 基因敲除小鼠的肝脏中，UFA 酯大量积累且分泌受阻，而 SFA 酯的积累和分泌却保持正常。
深入研究其机制，发现 PDI 能够催化微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）的氧化折叠。在 PDI 缺失的肝细胞中，MTP 蛋白表达减少，且其 mRNA 表达增加，这表明 PDI 缺失导致 MTP 蛋白降解，进而影响了 UFA 酯的转运。而且，PDI 对 MTP 中至少 3 个二硫键的形成至关重要，这些二硫键对 MTP 的结构稳定性起着关键作用。此外，PDI 缺失的肝细胞会阻断载脂蛋白 B - 100（ApoB - 100）极低密度脂蛋白（VLDL）的分泌，但仍能部分维持载脂蛋白 B - 48（ApoB - 48）VLDL 的分泌。这意味着在 PDI 缺失的情况下，脂肪酸酯可通过 ApoB - 48 VLDL 进行部分分泌。
综合研究结果，研究人员提出肝细胞中酯化脂肪酸的转运存在两条途径。一条是依赖 PDI - MTP 的途径，PDI - MTP 将 SFA 酯和 UFA 酯转运至 ApoB 蛋白，形成 VLDL；另一条是 PDI - MTP 非依赖途径，SFA 酯可优先通过该途径转运至 ApoB - 48 和 ApoB - 100 VLDL。在 PDI 缺失的肝细胞中，PDI - MTP 依赖途径被破坏，而 PDI - MTP 非依赖途径仍能发挥作用，使得富含 SFA 的 ApoB - 48 VLDL 得以部分分泌，从而导致肝脂肪变性和低血脂症等表型。
这项研究意义重大，它首次揭示了 SFA 酯和 UFA 酯在 VLDL 分泌过程中的细胞内转运差异机制，明确了 PDI 在 UFA 分泌中的关键作用，为深入理解脂肪酸转运原理提供了重要依据。这一发现为治疗肝脂肪变性、低血脂症和肥胖症等疾病开辟了新的道路，有助于开发全新的治疗策略。同时，研究中运用的 PRM - MS 技术，在研究蛋白质中二硫键的氧化还原状态方面展现出巨大优势，为后续相关研究提供了有力的技术支持。
