pH响应型硫辛酸-硼苯丙氨酸衍生多功能囊泡用于肿瘤化学放疗协同治疗

推荐：本研究针对化疗缺乏选择性和系统毒性的问题，开发了pH响应型硫辛酸-硼苯丙氨酸（LA-BPA）衍生物自组装囊泡，通过靶向肿瘤细胞唾液酸（sialic acid）和谷胱甘肽（GSH）响应性药物释放，实现了化疗与硼中子捕获治疗（BNCT）的协同增效，为精准肿瘤治疗提供了新策略。

　　

癌症治疗面临化疗药物缺乏选择性和系统毒性的挑战，而纳米技术的兴起为靶向递送提供了新思路。然而，现有纳米载体临床转化率低，且难以克服溶酶体降解和肿瘤微环境特异性响应等瓶颈。针对这些问题，四川大学的研究团队设计了一种基于硫辛酸-硼苯丙氨酸（LA-BPA）衍生物的多功能囊泡系统，通过pH依赖的可逆自组装特性、唾液酸靶向能力和GSH响应性药物释放，实现了化疗与硼中子捕获治疗（BNCT）的协同增效。相关成果发表于《Nature Communications》。

研究采用核磁共振（NMR）和质谱（MS）表征LA-BPA衍生物结构，动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）分析囊泡形貌，蒙特卡洛模拟（Monte Carlo）模拟分子自组装过程，并建立胰腺癌（PANC-1）和黑色素瘤（B16F10）小鼠模型评估体内疗效。

结果部分：

1. LA-BPA衍生物的制备与表征：通过短链聚乙二醇（PEG）连接硫辛酸与硼苯丙氨酸，合成8种衍生物（LPB1-4/LmB1-4），其中LPB-3在酸性条件下自组装为单分散囊泡（160 nm，PDI<0.3），临界聚集浓度（CAC）低于0.3 mM。

2. pH调控的可逆自组装机制：囊泡在pH<7.0时稳定存在，碱性条件（pH 8.0）下解聚为单体，酸化后迅速重组，循环3次仍保持结构完整性。粗粒化模拟显示，酸性环境中35,000个LPB-3分子可在4μs内形成囊泡。

3. 唾液酸靶向与溶酶体逃逸：囊泡表面苯硼酸基团与肿瘤细胞过表达的唾液酸结合，内化效率较神经氨酸酶处理组高2.4倍。共定位分析（Pearson系数=0.305）证实其通过溶酶体逃逸避免降解。

4. 协同抗肿瘤机制：囊泡消耗细胞内GSH（降低33倍），升高活性氧（ROS）水平，诱导线粒体膜电位丧失（JC-1单体比例增加）和线粒体自噬。载药囊泡（Dox@vesicles）的包封率达81%，GSH触发释放使肿瘤内Dox浓度提升3倍。

5. BNCT与化疗联合应用：含¹⁰B同位素的L¹⁰B-3囊泡在肿瘤中硼浓度达23.35 ppm（肿瘤/血液比=5.0），中子照射后完全抑制PANC-1生长；补充Dox@vesicles可将复发肿瘤体积增长降低50%。黑色素瘤模型中，BNCT组生存期延长至35天以上（对照组18天）。

结论与意义：该研究首创了兼具pH响应自组装、肿瘤靶向和放疗增敏的多功能囊泡平台，突破传统纳米载体稳定性差和临床转化难的局限。通过化学-放疗协同作用，LPB-3囊泡为胰腺癌等难治性肿瘤提供了精准治疗新范式，其模块化设计思路可拓展至其他同位素载体开发。